如何治療不孕不育？

　　不孕不育是現代社會年輕夫婦經常會遇到的問題。引發不孕不育的原因有很多，其中既包括遺傳性的因素，也包括環境因素。生活習慣的改變也會導致不孕不育的發生。為了解決這一問題，研究者們也進行了大量的工作。針對近期不孕不育相關領域的研究進展，進行簡要盤點，希望讀者朋友們能夠喜歡。

　　1. Science：新技術可解決遺傳性不育問題

　　Doi. science.sciencemag.org/lookup/ … 1126/science.aam9046

　　最近，科學家們發明了一種能夠幫助存在遺傳不育癥狀的小鼠生產健康后代的方法，這一技術對于治療人類遺傳性不育癥提供了希望。

　　眾所周知，我們的性別是由X染色體與Y染色體決定的，通常情況下，女性具有兩條X染色體，而男性具有一條X與一條Y染色體，但在罕見情形下也會出現男孩子存在多余一條X或一條Y染色體的情況。含有三條性染色體的人由于難以形成成熟的精子，因此無法生育。

　　在最近一項發表在《Science》雜志上的一篇文章中，來自Francis Crick研究所的研究者們發現能夠移除多余染色體，從而幫助生育的方法。如果這一發現能夠適用于人體水平，那么將會對患有Klinefelter綜合征（XXY）以及雙Y征（XYY）的患者提供生育子女的希望。

　　這一發現是由來自京都大學的研究者們合作完成的。

　　研究者們首先分離了XXY小鼠以及XYY小鼠耳部的一部分組織，進而收集得到了其中的成纖維細胞。通過體外誘導使其回到干細胞狀態。在這一過程中，作者們發現一部分細胞失去了其中的一條性染色體。利用已有的方法，他們利用特殊的化學信號指導這些干細胞分化形成生殖細胞，當注入患病雄鼠的睪丸組織中后，它們能夠形成成熟的精子，并且能夠成功地得到健康的、可育的后代。

　　此外，在初步的試驗中，作者同樣發現Klinefelter征患者體內分離到的成纖維細胞在誘導回到干細胞狀態時也會丟失一條性染色體。

　　當然，這一研究離最終的臨床應用還有一段距離，而且這種方式會導致受體小鼠出現腫瘤的生長。因此，如何降低腫瘤形成的風險以及試管試驗的方式產生成熟的精子是他們將繼續努力的方向。

　　2. Cell Metab：治療男性不育？從線粒體入手！

　　DOI: 10.1016/j.cmet.2017.07.003

　　男性的不育癥狀可能是由線粒體中的DNA突變導致的。對此，Max Planck研究所的科學家們通過提高線粒體中的整體DNA的水平，成功地恢復存在不育癥狀小鼠的睪丸功能以及精細胞的質量。

　　全球范圍內大概有9%的男性與女性存在無法生育的問題。其中有40%-50%是由于男性不育導致的。而男性的不育癥狀的原因也有很多，其中之一便是線粒體DNA的突變。眾所周知，線粒體是細胞中微型的能量工廠，具有自己獨立的基因，即線粒體DNA（mtDNA）。存在mtDNA高度突變的小鼠會出現不育的癥狀，其有活力的精子數量相比健康小鼠也明顯較少。

　　來自Max Planck研究所的科學家Min Jiang以及她的同事們對這些患病的小鼠進行了深入的研究，并且找到了一種能夠克服mtDNA突變造成的小鼠不育癥狀的方法。"我們人為地提高了小鼠睪丸細胞線粒體的DNA的含量，即在沒有改變突變的mtDNA的水平的前提下增加了非突變mtDNA的含量。這種手段能夠有效恢復線粒體能量產生的能力以及提高精細胞的活力" Jiang這樣解釋。

　　下一步，研究者們希望著手篩選可能的藥物，進而能夠促進睪丸細胞中mtDNA的含量的上升。"我們希望能夠找到一種有效的治療手段，能夠緩解甚至治愈因線粒體DNA突變而引發的患有不育癥的男性患者"，Jiang這樣說道。

　　3. NEJM："百年技術"或可治愈不孕不育！

　　DOI: 10.1056/NEJMoa1612337

　　現代社會有許多夫婦飽受不孕不育的苦惱，而最近一項研究表明一種古老的藥物或許可以解決這一難題。

　　幾十年來，醫生們已經慢慢清楚：對于因一些莫名的原因無法生育的女性來說，在接受了常規的子宮醫療檢測之后，能夠提高成功懷孕的幾率。最近一項大型的臨床研究結果表明，這一效應要歸功于"碘油"，即用于檢測的一類常規試劑。該發現能夠給許多夫妻帶來希望，他們因此不再需要接受昂貴的IVF手術。

　　子宮輸卵管造影術（HSGs）是一種常見的用于加測女性子宮以及輸卵管的X-射線成像手段，為了使造影的圖像更加清晰，放射學家們會在其中填充一些物質，用于"充滿"這些空間。

　　HSGs在20世紀早期就已經開始應用，而當時用于填充的介質就是"碘油"（一種特制的罌粟籽油）。如今，我們更多地會使用水溶性的介質。

　　HSG有很多的用途，其中最常見的就是用于檢測不孕不育癥狀。（即在經歷一年以上的無保護性行為之后還無法受孕）。

　　醫生們逐漸發現，一些不孕的女性在接受了HSG檢測之后莫名其妙地能夠成功懷孕。因此，他們希望了解其中的原因。他們猜想了很多可能，包括填充物的特性以及填充過程的刺激等等，但并沒有具體的結論。2005年的一篇綜述文章稱HSG過程中使用到的碘油或許是其中的關鍵，但并沒與給出確切的答案。

　　在這一研究中，作者們比較了以碘油為填充介質或以水溶性試劑作為填充介質的HSG檢測對于提高女性受孕幾率的影響。該研究囊括了1119名患有不孕癥狀的女性。結果表明，接受了以碘油為填充物的HSG檢測之后，有39.7的女性能夠成功懷孕，而對照組僅有29.1%能夠成功懷孕。

　　根據作者們的說法，這一結果十分有意義，原因在于HSG是一種比IVF要便宜的多的醫療操作。而如果能夠證明其中的碘油是使女性受孕的關鍵的話，這一成本還會更低。

　　相關結果發表在《The New England Journal of Medicine》雜志上。

　　4. 男性不育竟然有如此大的危害！

　　男性群體中有十分之一存在精子質量低下的困擾，這一癥狀會進一步引發生育問題。此外，這部分男性群體患睪丸癌的風險相對較高。另一方面，即使他們沒有患睪丸癌，精子質量低下的男性相比正常男性的壽命也明顯較短。

　　面臨生育問題的夫妻經常會去不孕不育專科接受治療。而這些臨床機構往往會重點強調患者是否接受輔助生育，具體選擇哪種輔助生育方式。在大多數情況下，輔助生育都會產生很好的結果，看上去好像問題得到了解決。然而，事實上不育癥僅僅是男性其它嚴重疾病的早期癥狀，而醫療機構并沒有引起足夠的重視。

　　睪丸癌是一類十分容易診斷的癌癥類型，在接受生育治療的過程中，簡單的超聲診斷就能夠檢測到睪丸癌的早期形態，這會將癌癥扼殺在搖籃里。統計表明，如果能夠及時診斷，95%的睪丸癌能夠被治愈，但不幸的是，在生育治療過程中，醫生們很少會對患者進行搞完超聲診斷，他們的重點往往在研究精子的數量以及輔助生育的方式選擇上。

　　此外，睪丸癌并不是唯一影響不育男性健康的疾病。其它一些嚴重的健康問題，例如代謝綜合征，II型糖尿病、骨質疏松等等都是常見的問題。這些疾病本可以得到治療，但如果治療不及時則會導致過早的死亡。

　　來自Lund大學的研究者們通過調查男性生育問題與其導致的嚴重疾病風險之間的相關性，發現睪酮的水平可能是引發后續疾病發生的潛在因素。數據顯示，30%精子質量低下的男性其體內的睪酮水平明顯低于其它男性。激素水平異常則是糖尿病與骨密度下降的前兆。

　　盡管靶向睪酮的治療不見得是最好的方法，但這一發現使得我們對于男性高發疾病的診斷有了可能，通過改變生活習慣，例如減肥或戒煙等方式，能夠幫助降低患II型糖尿病、心血管疾病或骨質疏松癥的風險。

　　5. Science子刊：利用智能手機自動化診斷男性不育，準確率高達98%

　　doi:10.1126/scitranslmed.aai7863

　　全世界有4.5千萬多對夫妻努力解決不育不孕，但是當前診斷男性不育的標準方法是昂貴的，費力的，而且需要在臨床環境中進行測試。文化歧視和社會歧視，以及在資源有限的國家中測試方法的缺乏，可能阻止男性接受不育評估。如今，在一項新的研究中，來自美國布萊根婦女醫院（BHW）和麻省總醫院（MGH）的研究人員著手開發出一種可在家進行的診斷方法：利用一種基于智能手機的分析儀，這種測試方法能夠被用來測量精液質量。他們指出這種基于智能手機的精液分析儀能夠依據精子濃度和活力策略鑒定出異常的精液樣品，準確率大約為98%。相關研究結果發表在2017年3月22日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為"An automated smartphone-based diagnostic assay for point-of-care semen analysis"。

　　論文通信作者、布萊根婦女醫院腎內科研究員Hadi Shafiee博士說，"我們想要找出一種方法使得男性不育測試像家庭懷孕測試那樣簡單和負擔得起。在醫院房間中，男性必須提供精液樣品，在那里，他們經常經歷緊張、尷尬、悲觀和沮喪。當前的臨床測試是在實驗室開展的，耗時的和憑經驗的。這種新的測試方法是低成本的、定量的、高度準確的，而且能夠在不到5秒內分析未稀釋的未清洗的精液樣品的視頻。"

　　這種分析儀由一種光學附件和一種一次性微芯片組成。這種附件能夠連接到一臺智能手機上。精液樣品能夠被裝載在這種微芯片上。這種微芯片具有一個毛細管尖端和一個橡膠球，被用來簡單地和無需動力地處理精液樣品。Shafiee和他的團隊也設計出一種用戶友好的智能手機應用程序和一種微型稱重計。這種應用程序指導用戶完成每個測試步驟。這種微型稱重計無線地連接到智能手機上來測量精子總數。

　　為了評估這種分析儀，Shafiee團隊在MGH生殖中心收集和研究了350種臨床精液樣品。整體而言，這種基于智能手機的分析儀能夠基于世界衛生組織（WHO）制定的精子濃度和活力標準檢測異常的精液樣品（精子濃度<1.5萬個精子/ml和/或精子活力<40%），檢測準確性為98%。該團隊也評估了接受培訓的和未接受培訓的用戶如何好地利用這種基于智能手機的分析儀開展測試。

　　論文共同作者、MGH生殖中心主任John Petrozza博士說，"將即時精子測試帶給用戶或具有有限資源的衛生機構會真正引發醫學變革。40%以上的不育不孕夫妻因精子異常而很難懷孕。這種測試方法將使得他們更快地和更好地治療生育治療。通過與Shafiee博士和他的實驗室合作和利用我們在MGH的臨床生育技能，我們真正地能夠開發出一種將有利于很多人的產品。"

　　Shafiee團隊預計這種技術具有很多應用。除了試圖懷孕的夫妻在家進行男性不育測試之外，這種分析儀也能夠被已接受輸精管切除術的男性使用。通常而言，男性必須在接受這種外科手術幾個月后去訪問泌尿科醫生，以便確保這種手術取得成功；這種新的測試方法可能允許他們在家進行測試。這種測試方法也被動物培育者用來驗證精液樣品的生殖力。除了精液分析之外，這種分析儀也能夠被用來測試血液樣品和唾液樣品。Shafiee期待在不久的未來探究這些應用。

　　這種基于智能手機的精液分析儀當前處于原型階段。Shafiee團隊計劃開展更多的測試，然后申請美國FDA批準。

　　6. 不孕不育治療失敗后會增加患心血管疾病的幾率

　　根據最近發表在《CMAJ》雜志上的一篇文章，不孕不育癥女性患者在接受相關治療后如果沒有成功懷孕的話，那么她們得長期的心血管疾病的風險就會明顯高于成功懷孕的女性。

　　"我們發現有三分之二的女性患者在接受了不孕不育手術之后仍舊無法懷孕，這些女性日后將會面臨較高的心血管疾病風險，尤其是中風以及心臟衰竭等等"，該文章的首席作者，來自ICES的科學家Jacob Udell博士說道。不過，該研究并沒有分析生育治療對于長期健康的影響尤其是對于治療效果不佳的女性患者來說。

　　該研究分析了從1993年四月到2011年三月之間28442名50歲以下的，接受了生育治療的不孕不育癥女性患者的數據，之后又進一步對這些女性進行了為期四年的追蹤調查。在這些接受了治療的女性患者中，有三分之一的女性患者（9349人）在一年之內成功生育了寶寶，但是還有三分之二最終無法成功懷孕。

　　結果顯示，生育治療的失敗會導致患心血管疾病的風險提高19%，尤其是心臟衰竭。然而，研究者們強調其中的絕對風險其實也并不算太高：即使治療失敗，其患心血管疾病的風險也僅僅為千分之六，而治療成功的女性患者其日后患心血管疾病的風險也已經達到了千分之六。

　　這些女性患者接受治療時的平均年齡為35歲，其中83%（23735人）此前并沒有生育經歷，平均的懷孕周期為三次。

　　根據這些研究結果，研究者們認為生育療法的成功率能夠一定程度上預測未來的心血管疾病的發生風險。因此我們還是要多加注意。

　　7. Hum Reprod：你知道哪些活動會造成男性不育么？

　　doi:10.1093/humrep/dew265

　　一項最新研究表明男性也許并不清楚可能導致不孕不育的危險因素，這項最新調查發現：關于可能會減少男性精子數量并導致不孕不育的活動或疾病，加拿大男性僅知道其中一半。

　　他們發現，男性更可能知道癌癥、吸煙及使用類固醇會導致不孕不育，但是他們通常不知道肥胖、騎自行車、頻繁使用筆記本電腦也可能導致不孕不育，而且這種知識限制與年齡、受教育水平及收入水平沒有關系。

　　"男性通常不會進行身體健康咨詢，因此他們很可能不了解不孕不育的風險因素。"這項研究的領導者Phyllis Zelkowit說道，她是麥吉爾大學精神病學副教授及猶太總醫院精神病學科主任。他們發現參與調查的男性有三分之一擔心他們的生育能力，有接近60%的人想了解更多。

　　"不孕不育會對人造成毀滅性打擊，男性無法生育孩子會造成嚴重的精神病學影響：可能導致抑郁，對他們的社會關系也會造成嚴重影響。"Zelkowitz在學校的新聞發布會上解釋道。

　　研究人員建議男性在年輕時代就應該學習關于生育的知識，這樣他們就可以采取措施保護自己的生育能力。

　　這項研究最近發表在《Human Reproduction》上。

　　8. Cell Stem Cell：新技術或可加倍不孕不育癥療法的成功率

　　doi:10.1016/j.stem.2016.10.001

　　近日，一項發表于國際雜志Cell Stem Cell上的研究報告中，來自美國俄勒岡健康與科學大學和索爾克研究所的研究人員通過研究開發了一種新技術，該技術或許能夠幫助治療不孕不育或嚴重的線粒體疾病；文章中，研究者指出，他們能夠利用正常情況下被浪費掉的遺傳物質進行人類卵細胞和卵母細胞的再生，而卵母細胞是胚胎誕生的細胞起源。

　　這種DNA（遺傳物質）來自于卵細胞中所形成的的極體，其包含有雌性卵細胞細胞核相同的遺傳物質，截止到目前為止，研究者從未利用極體來產生功能性的人類卵細胞用作不孕癥治療，本文研究中，研究者就成功地將女性機體中發育卵母細胞中的極體移植到了去除細胞核的供體機體的卵母細胞細胞質中；盡管當前這種技術未來很多年之后或許才會進入到臨床試驗，但其對于高齡產婦或許具有一定的意義，最近一項調查顯示，在美國女性首次成為母親的平均年齡從1970年的21.4歲增加到了2006年的25.0歲。

　　研究者Shoukhrat Mitalipov博士指出，我們都知道隨著女性年齡增長其生育能力就會下降，而我們所開發的方法或許能夠潛在加倍女性機體中卵細胞的數量，盡管目前我們僅有可能在很有限的一部分細胞中進行檢測，但從表觀遺傳學角度來講，這種由胚胎細胞衍生的極體的質量看起來還是非常有潛力的。通過對極體進行恢復時期能夠簡單地"萌芽"形成發育的卵母細胞，研究者們就能夠通過核轉移來形成和母體相關的額外的遺傳性卵細胞，當卵細胞同精子成功融合后，新型的卵母細胞就會發育成為有活力的胚胎。

　　Hong Ma博士認為，正常情況下在卵細胞發育期間，極體會分裂并且消失，而如今我們對極體進行了再回收利用，我們希望利用這種方法能夠加倍患者機體的卵細胞數量以便更好地進行體外受精療法。這項研究中研究者首次深入調查了人類細胞中極體的活性，同時也闡明了極體能夠作為一種新型的遺傳物質來源來用作不孕癥療法的開發。

　　此前研究中，研究者開發了一種線粒體替代療法，該療法能夠將患者的卵核（或紡錘體）移植到去除原始細胞核的健康供體卵細胞中，同時研究者還證實了這種紡錘體轉移技術在獼猴機體中的效果。

　　9. MBC：突破！科學家闡明關鍵基因在男性不育癥中的重要角色

　　最近，一項刊登于國際雜志Molecular Biology of the Cell上的研究報告中，來自美國弗吉尼亞聯邦大學的研究人員在男性不育癥研究領域取得了新突破，他們闡明了一種特殊基因在精子鞭毛形成過程中扮演的重要角色，精子鞭毛是推動精子運動的附加物。

　　研究者表示，在這篇題為"Intraflagellar Transport Protein IFT20 is Essential for Male Fertility and Spermiogenesis in Mice"的研究報告中，我們揭示了鞭毛運輸蛋白IFT20在雄性精子形成過程中所扮演的角色，同時還研究了對精子鞭毛形成重要的基因以及雄性生育力。研究者指出，精子如果沒有鞭毛就不能運動。

　　Zhibing Zhang博士指出，研究表明，IFT20蛋白對于雄性小鼠的生育力以及精子形成非常重要，而且該蛋白的主要功能就是為精子鞭毛形成來運輸蛋白貨物。當然研究中研究者還揭開了男性不育的新型遺傳因素。在人類中，男性不育占到了所有不育癥的40%至50%，而且其影響著大約7%的男性健康，很多不同的醫療條件和其它狀況都會引發生育問題，但引發男性不育最常見的問題就是影響男性睪丸發揮作用的問題，很多病因研究者并不清楚，這種問題占到了50%左右的患者，而且遺傳因素或許是主要的原因所在。

　　目前存在兩種類型的纖毛：可動纖毛和初級纖毛，可動纖毛在精子、氣管上皮細胞以及大腦腦室中廣泛存在，其主要的功能就是負責運動；而初級纖毛則主要存在于幾乎所有的哺乳動物細胞表面，纖毛在這些細胞中的功能就是作為傳感器發揮作用，而且在初級纖毛中還存在多種的信號通路。

　　鞭毛內運輸(intraflagellar transport，IFT)對于纖毛的發育非常重要，纖毛的缺失會導致發育障礙、糖尿病和癌癥的出現，目前大約有20種IFT基因，這些基因非常重要以至于如果其在小鼠中被干擾突變的話，就會導致小鼠在成年前發生死亡，如今研究者已經在初級纖毛中研究了IFT基因的功能，但關于可動纖毛卻很少有研究進行；盡管在任何哺乳動物細胞中，精子都有著最長的能動纖毛，但目前由于胚胎死亡，幾乎沒有關于雄性精子細胞發育的相關研究在進行，因此本文中研究者或將成為世界上首個利用條件基因敲除小鼠來闡明IFT基因關鍵作用的研究團隊。

　　10. 大麻素受體可能是治療男性不育的關鍵

　　doi:10.1096/fj.15-279034

　　在The FASEB Journal四月刊登的一項研究中，科學家們發現一種叫做"CB2"的大麻素受體能夠幫助調節精子的生成。這不僅證明大麻素會影響男性生殖，還為治療男性不育提供了一種治療策略。

　　來自意大利羅馬第二大學的Paola Grimaldi博士參與了這項工作，他表示："這項研究的一個重點內容就是探索改善男性生殖能力的方法。目前全世界大約15%的家庭存在不孕不育的問題，而男性方面的因素占到20%～70%。"

　　在這項研究中，Grimaldi和他的同事們用不同物質處理三組小鼠，進行了14到21天觀察。第一組小鼠接受了CB2受體的特異性激活劑處理，第二組小鼠接受了CB2受體的特異性抑制劑處理，第三組小鼠只接受了生理鹽水處理，作為對照組。

　　研究人員發現接受CB2受體激活劑處理的小鼠精子發生過程加快，而接受抑制劑處理的小鼠該過程的發生變慢。這表明CB2激活的精確平衡對于精子發生過程是非常重要的。

　　The FASEB Journal的總編輯Thoru Pederson表示："這篇文章證明內源性大麻素能夠為精子發生過程提供一些獲益，因此用化學激動劑進一步刺激精子發生過程或許可以成為治療男性不育的一種新的手段。"這對于那些因為男性因素而無法生育的家庭來說無疑是一個絕好的消息。

　　該研究目前還處于動物試驗階段，并且內源性大麻素還在其他生理過程中發揮作用，因此如何將動物試驗結果轉化到人類，又如何在治療過程中規避內源性大麻素對其他生理過程的影響仍然值得關注。