始于兒童時期的新ALS基因形式

　　美國國立衛生研究院的研究人員發現了一種始于兒童時期的新型肌萎縮性側索硬化癥。該研究將這種疾病與一種名為SPLTC1的基因聯系起來。圖片由美國國家衛生研究院/國家衛生研究所提供

　　在一項針對11名醫學神秘患者的研究中，由美國國立衛生研究院和美國統一服務大學(Uniformed Services University，USU)的科學家領導的國際研究團隊發現了一種新的獨特形式的肌萎縮性脊髓側索硬化癥(ALS)。與大多數肌萎縮性側索硬化癥患者不同的是，這些患者在兒童時期就開始遭受肌萎縮性側索硬化癥的侵襲，病情惡化的速度比平時要慢。這種疾病與一種名為SPTLC1的基因有關，SPTLC1是人體脂肪生成系統的一部分。初步結果表明，在基因上沉默SPTLC1的活性將是對抗這類ALS的有效策略。

　　肌萎縮性側索硬化癥是一種常發生在中年人身上的麻痹性致命疾病。我們發現這種疾病的一種遺傳形式也會威脅到兒童。Carsten B&ouml；nnemann醫學博士說，他是美國國立衛生研究院神經疾病和中風研究所的高級研究員，也是發表在《Nature Medicine》雜志上的這項研究的資深作者。“我們希望這些研究結果能幫助醫生們認識這種新型肌萎縮性側索硬化癥，并促進治療方法的發展，從而改善這些兒童和年輕人的生活。我們也希望我們的結果可以為理解和治療其他形式的疾病提供新的線索。”

　　B&ouml；nnemann博士領導了一個研究團隊，他們使用先進的基因技術來解決世界上一些最神秘的兒童神經疾病。在這項研究中，研究小組發現其中11例患有肌萎縮性脊髓側索硬化癥，這與SPLTC1基因DNA序列的變異有關，SPLTC1基因負責制造一種被稱為鞘脂的不同類型的脂肪。

　　此外，該團隊還與Teresa M. Dunn博士(USU教授兼主席)和Thorsten Hornemann博士(瑞士蘇黎世大學博士)領導的實驗室的科學家合作。他們不僅找到了SPLTC1基因變異如何導致ALS的線索，還開發了一種對抗這些問題的策略。

　　這項研究是由來自意大利阿普利亞地區的年輕女性克勞迪婭·迪格雷戈里奧開始的。她的病例非常令人煩惱，在她前往美國接受美國國立衛生研究院臨床中心B&ouml；nnemann博士團隊的檢查之前，方濟各教皇在梵蒂岡親自為她祈福。

　　像許多其他病人一樣，克勞迪婭需要輪椅來移動，需要手術植入的氣管造口管來幫助呼吸。研究小組進行的神經學檢查顯示，她和其他人都具有肌萎縮性脊髓側索硬化癥的許多特征，包括肌肉嚴重衰弱或癱瘓。此外，一些患者的肌肉在顯微鏡下或非侵入式掃描儀下檢查時顯示出萎縮的跡象。

　　然而，這種肌萎縮性側索硬化癥似乎有所不同。大多數患者被診斷為肌萎縮側索硬化癥的年齡在50到60歲之間。病情會迅速惡化，病人通常在確診后三到五年內死亡。相比之下，這些患者的最初癥狀，如腳趾走路和痙攣，出現在4歲左右。此外，在研究結束時，患者的壽命延長了5到20年。

　　美國國立衛生研究院臨床研究員、該研究的主要作者Payam Mohassel醫學博士說:“這些年輕患者有許多上肢和下肢運動神經元的問題，這些問題都是ALS的征兆。這些病例的獨特之處在于發病年齡較早，癥狀進展較慢。這讓我們不禁好奇，這種獨特的肌萎縮性側索硬化癥到底是什么原因造成的。”

　　第一個線索來自對病人DNA的分析。研究人員使用下一代基因工具來讀取病人的外顯子組，即攜帶制造蛋白質指令的DNA序列。他們發現這些患者在SPLTC1基因的同一狹窄部分有明顯的變化。其中4名患者從父母那里繼承了這些變化。與此同時，其他六例病例似乎是科學家所說的基因“從頭”突變的結果。這些類型的突變可以在細胞在受孕前或受孕后不久迅速繁殖時自發發生。

　　SPLTC1的突變還會導致一種不同的神經系統疾病，稱為遺傳性感覺和自主神經病變1型(HSAN1)。SPLTC1蛋白是一種叫做SPT的酶的一個亞基，SPT催化生成鞘脂所需的幾個反應中的第一個。HSAN1突變導致該酶產生非典型和有害的鞘脂類。

　　起初，該團隊認為他們發現的導致ALS的突變可能會產生類似的問題。然而，患者的血液測試沒有顯示出有害鞘脂的跡象。

　　“那時候，我們覺得自己遇到了障礙。我們不能完全理解為什么在漸凍人癥患者中看到的突變沒有顯示出從已知的SPTLC1突變中預期的異常，”B&ouml；nnemann博士說。“幸運的是，Dunn博士的團隊有一些想法。”

　　幾十年來，Dunn博士的團隊一直在研究鞘脂類在健康和疾病方面的作用。在Dunn團隊的幫助下，研究人員重新檢查了肌萎縮性側索硬化癥患者的血液樣本，發現典型的鞘脂水平異常高。這表明ALS突變增強了SPT活性。

　　當研究人員在培養皿中對生長的神經元進行編程，使其在SPLTC1中攜帶導致ALS的突變時，也看到了類似的結果。攜帶神經元的突變體產生了比對照組更高水平的典型鞘脂。當神經元被喂食氨基酸絲氨酸(SPT反應的關鍵成分)時，這種差異就會增強。

　　先前的研究表明，補充絲氨酸可能是治療HSAN1的有效方法。基于他們的結果，本研究的作者建議在治療ALS患者時避免補充絲氨酸。

　　接下來，Dunn博士的團隊進行了一系列實驗，結果顯示，導致ALS的突變會阻止另一種名為ORMDL的蛋白質抑制SPT活性。

　　“我們的結果表明，這些ALS患者基本上沒有SPT活動的剎車。SPT由一個反饋回路控制。當鞘脂水平高時，ORMDL蛋白結合并減緩SPT。這些患者攜帶的突變基本上會使這個反饋回路短路，”Dunn博士說。“我們認為，恢復這種剎車可能是治療這種類型的肌萎縮性側索硬化癥的一個很好的策略。”

　　為了驗證這一想法，B&ouml；nnemann團隊創建了一些小的干擾RNA鏈，旨在關閉患者體內發現的突變SPLTC1基因。對患者皮膚細胞的實驗表明，這些RNA鏈既降低了SPLTC1基因的活性水平，又使鞘氨醇水平恢復到正常水平。

　　“這些初步結果表明，我們可能可以使用精確的基因沉默策略來治療這種類型的ALS患者。此外，我們也在探索其他方法來減緩SPT活動。我們的最終目標是將這些想法轉化為有效的治療方法，以幫助那些目前沒有治療方案的患者。”