宮頸癌初篩之高危HPV檢測新認識

2014年4月，美國食品與藥物管理局(FDA)批準一種已經上市的人乳頭狀瘤病毒(HPV)檢測工具(cobas HPV test)增加適應證，可用于≥25歲女性宮頸癌的初篩。源于該項申請的提出，由來自美國婦科腫瘤學會(SGO)、美國陰道鏡和宮頸病理學會(ASCCP)、美國婦產科醫師學會(ACOG)、美國癌癥學會(ACS)和美國臨床病理學會(ASCP)等多個組織的13名專家組成了指南小組，通過對文獻和FDA注冊研究數據進行回顧以及專家意見的補充，提出了高危HPV檢測用于宮頸癌初篩的中期指南(以下簡稱“中期指南”)，于2015年1月8日在線發表于《婦科腫瘤學》(Gynecol Oncol)雜志。

而在2011年，ACS、ASCCP和ASCP更新的早期宮頸癌和癌前病變篩查指南推薦的篩查策略為細胞學檢測和細胞學聯合高危HPV檢測，當時不推薦單獨使用高危HPV檢測用于初篩。

是什么原因促使中期指南的發布，傳達了哪些推薦?在此，我們結合HPV檢測的發展歷程，對該中期指南進行介紹，并邀請國內專家進行點評。

圖1中期指南推薦的HPV初篩流程圖

注：ASCUS為意義不明的非典型鱗狀細胞，NILM為未見上皮內病變和惡性細胞

高危HPV檢測與細胞學檢測是否同等安全和有效

預測宮頸上皮內瘤變風險低于Ⅲ級（＜CIN3），高危HPV檢測陰性比細胞學檢測陰性的結果更可靠。幾項大型研究評估了高危HPV初篩的效果（表）。基于歐洲隨機對照篩查研究和ATHENA研究的美國數據，中期指南指出，高危HPV檢測至少和細胞學檢測（當前在美國普遍接受的標準）同樣有效。

表高危HPV與細胞學檢測陰性與3年、5年的CIN3及癌癥風險

高危HPV檢測是否可作為目前美國宮頸癌篩查方法的替代方案

在大多數指南中，單獨細胞學檢測和細胞學與HPV聯合檢測仍被特別推薦。因高危HPV篩查效果等同或優于目前美國基于細胞學檢測的篩查方法，因此可被認為是一種替代方法。

如何管理高危HPV陽性結果

基于有限數據，中期指南推薦HPV陽性女性的分流措施為聯合基因分型檢測HPV16/18，其他12種高危HPV陽性者進行細胞學檢測(HPV初篩流程圖見圖1)。在ATHENA研究中，HPV16/18陽性者CIN3的3年累計發生率(CIR)為21.16%，而其他高危HPV基因型者CIN3的3年CIR為5.4%。該結果與荷蘭一項研究一致，在該項研究中，HPV16/18陽性者及其他高危HPV陽性者CIN3的3年CIR分別為26.1%和6.6%。

高危HPV初篩后，再次篩查最佳間隔時間為幾年

中期指南推薦，高危HPV初篩結果為陰性者，再次篩查時間間隔不應低于3年。

目前推薦的宮頸癌篩查時間間隔為細胞學單獨檢測每3年1次，聯合檢測每5年1次。確立高危HPV篩查間隔的數據有限。

根據Ronco等的研究，至少間隔5年的高危HPV篩查策略較每3年1次的細胞學檢測安全性更好，其中4項歐洲篩查研究中有3項均采用了3年篩查間隔。

ATHENA研究的隨訪數據限制在3年，HPV陰性者3年CIN3的CIR<1%。 盡管3年后CIN3發生率不會出現驟增，但中期指南制定小組的專家認為，將篩查時間間隔延長至3年以上尚缺乏充分的前瞻性美國研究數據來支持。

高危HPV篩查的最佳年齡

高危HPV用于宮頸癌初篩的年齡不應早

于25歲。當前的篩查指南推薦，單獨采用細胞學檢測的起始年齡為21歲，聯合篩查的起始年齡為30歲。

在ATHENA研究中，約有30%的CIN3病例在25~29歲女性中被發現，37%在30~39歲女性中被發現。25~29歲CIN3女性中一半以上細胞學檢測結果正常。

與30歲開始高危HPV初篩(HPV16/18基因分型檢測及12種其他高危HPV基因型者再進行細胞學檢測分流)，在25歲開始高危HPV初篩會導致陰道鏡的檢查數量加倍，但CIN3檢出率增加54%。

盡管CIN3檢出率增加了，但該指南小組擔心在25歲以前進行HPV篩查的潛在傷害，特別是在陰道鏡檢查次數方面。并且，在25歲以前進展為癌癥比較罕見，大多數25~29歲組被檢出的女性可以安全地過渡到30歲及以上。并且，篩檢出CIN3女性是否可以轉化為意義顯著的宮頸癌發生減少尚不明確。

依據現有指南，如果女性在21歲開始細胞學檢測、24歲時進行復查，那么需要再次篩查的時間是其27歲時。高危HPV篩查應該在上一次細胞學篩查陰性3年后進行，并且不應在23~24歲細胞學檢測陰性結果后1~2年后即實施。

與聯合篩查相比，單獨使用高危HPV檢測效果如何

截至目前，在最大型的比較研究中，Gage等人對高危HPV初篩為陰性及使用聯合篩查為陰性的兩種情況下發生侵襲性宮頸癌的3年風險和5年風險進行了評估，通過對來自KPNC的約100萬名女性的篩查數據進行分析，結果提示大多數聯合篩查“確保安全”的數據源于HPV檢測環節。具體地說，高危HPV陰性者3年風險低于細胞學檢測與HPV聯合檢測陰性者5年風險(CIN3：0.069%對0.11%，P<0.0001;癌癥：0.011%對0.014%，P=0.21)，也低于細胞學檢測陰性者的3年風險(CIN3：0.069%對0.19%，P<0.0001;癌癥：0.011%對0.02%，P<0.0001)。這些結果表明，高危HPV初篩陰性后間隔3年至少與間隔為5年的聯合篩查同等有效。

HPV檢測發展歷程

1976年：德國科學家豪森(Hausen)提出了HPV與宮頸癌的病因關系的假設[《癌癥研究》(Cancer Res)1976，36:794]

1977年：萊弗蒂(Laverty)在電鏡中觀察到宮頸癌活檢組織中存在HPV顆粒[《細胞學報》(Acta Cytol)1977,21:114]

1984年：Hausen與其同事成功克隆了HPV16/18亞型[《研究性皮膚病學雜志》(J Invest Dermatol1984,1Suppl:26]

1999年：瓦爾布姆(Walboomer)等人發現99.7%的宮頸癌與HPV感染有關，證實了宮頸癌與HPV感染有直接關系[《病理學雜志》(JPathol)1999,189:12]

2003年：FDA批準HPV DNA檢測(HC2，雜交捕獲二代)，這是最早(2003年3月31日)獲得FDA批準的方法(詳見FDA官方網站)世界衛生組織國際癌癥研究組織(WHO/IARC)推薦HPV檢測可用于宮頸癌篩查(《IARC癌癥宣傳手冊》)

2005年：世界衛生組織國際癌癥研究組織(WHO/IARC)推薦HPV 檢測可用于宮頸癌篩查(《IARC 癌癥宣傳手冊》)

2008年：Hausen因發現HPV感染導致宮頸癌的重大發現獲得諾貝爾生理學或醫學獎

2009年：FDA批準了Cervista HPV HR和Genfind DNA提取試劑盒和Cervista HPV16/18檢測方法用于宮頸癌篩查(詳見FDA官方網站)

2011年：FDA批準了cobas HPV檢測和APTIMA HPV檢測兩種HPV檢測方法可用于宮頸癌篩查(詳見FDA官方網站)

2014年：FDA批準cobas HPV檢測可單獨作為宮頸癌初篩的工具