對急慢性疼痛感知信息的實時解碼以及光遺傳刺激反饋

　　急性及慢性疼痛長期以來困擾著許多成年人的生活。由于大腦對疼痛的調控機制異常復雜，對疼痛的診斷缺少有效的客觀依據，進而導致當代社會上阿片類止疼藥物的泛濫。

　　長期連續地藥物治療，不僅會降低止疼效果，還會帶來藥物成癮以及過量使用導致死亡的一系列社會危機。因此，研究可替代藥物的新疼痛治療方法非常重要。

　　近年來， 由于新型腦電記錄技術和機器學習的長足發展，新興的腦機接口技術給疼痛的診斷和治療帶來了新的思路。

　　2021年6月21日，紐約大學醫學院 Wang Jing 教授和陳哲教授作為共同通訊作者（第一作者為張巧生博士），在 Nature 子刊 Nature Biomedical Engineering 在線發表了題為：A prototype closed-loop brain–machine interface for the study and treatment of pain 的研究論文。

　　該研究首次實現了對急慢性疼痛感知信息的實時解碼以及光遺傳刺激反饋，從而達到了對疼痛的實時閉環調控與治療。

　　紐約大學的研究團隊通過在線采集大鼠前扣帶回皮層（Anterior Cingulate Cortex, ACC）神經集群鋒電位信號，利用無監督的相空間模型算法分析，首次實現了對急慢性疼痛感知信息的準確解碼，進而通過光遺傳刺激前額葉皮層（Prelimbic Prefrontal Cortex, PFC）的錐體神經元，激活自身的疼痛抑制環路，最終達到了對疼痛的實時閉環調控與治療。

　　疼痛包含直覺的感覺層面以及疼痛導致的厭惡情感層面。和聽覺和視覺系統不同，中樞神經系統的大腦沒有特異的痛覺調控皮層。這給疼痛的解碼帶來了極大的挑戰。急慢性疼痛會引起大腦復雜的多腦區聯合調控，而前扣帶回皮層在疼痛的調控方面發揮著至關重要的作用。

　　該研究將32通道的高生物相容性硅電極陣列植入到大鼠的ACC腦區，經過對高頻神經信號的放大、濾波以及分類等預處理，神經集群鋒電位的發放率特征被用于相空間模型的訓練。研究發現無監督的狀態空間模型能夠準確地預測出大鼠的疼痛時間，在急性的熱疼痛和機械刺激疼痛實驗中，模型的在線神經解碼準確率分別可以達到80%和60%。

　　Jing Wang教授課題組過去的研究表明，PFC腦區的激活可以激發內生性的疼痛抑制環路。該研究利用光遺傳學技術，將含有光敏通道蛋白（Channelrhodopsin）基因的病毒載體轉染到大鼠的PFC腦區的錐體神經元中，并植入一根直徑200 微米的光纖。在熱刺激疼痛腦機接口的實驗中，腦機接口在線預測的疼痛狀態后會實時觸發對PFC腦區錐體神經元的光基因興奮性調控，緩解了大鼠的疼痛狀態。這反映在行為學上是大鼠的痛覺誘導縮腿延遲時間增加了，達到了和對照組手動觸發的光刺激相似的治療效果。

　　陳哲教授評價道，傳統的侵入性腦機接口技術主要集中在運動神經系統，而這項研究是在感官神經系統腦機接口研究領域的重大突破。

　　該研究證明，實時腦機接口不僅可以用于疼痛的感覺調控，還可用于對疼痛中厭惡情緒的調控，在經典的條件偏好性檢驗中得到了很好的驗證。在實驗中，大鼠可以在兩個互通的盒子里自由探索走動，其單腿分別接受相同強度的急性機械痛刺激。不同的是，當大鼠進入一個盒子中，研究人員打開腦機接口，即算法檢測到疼痛后會觸發PFC短暫的光刺激，而大鼠進入到另外一個盒子中，大鼠腦機接口處于關閉狀態或隨機觸發PFC同等數量和強度的光刺激。

　　研究發現和對照盒子相比，大鼠更偏好于留在腦機接口處于打開狀態的盒子中，表明該腦機接口對大鼠疼痛厭惡情緒的在線調控。此外，研究人員發現該腦機接口可以調控慢性疼痛中的自發性疼痛，這給慢性疼痛的治療帶來了希望。

　　該研究初步實現了一種可以用于急慢性疼痛調控的在線閉環腦機接口原型。該論文的第一作者張巧生博士表示：“由于該腦機接口沒有導致明顯的副作用，此新技術為大腦疼痛機制的研究打開了一扇窗口，同時為急慢性疼痛的客觀檢測以及非藥物性替代治療帶來新的曙光”。