岳峰課題組揭示“增強子劫持／共擴增”在脂肪肉瘤中

　　脂肪肉瘤（Liposarcoma）是成年人中一種常見的軟組織腫瘤， 常常出現在四肢、腹腔和胸腔等部位。這種癌癥目前缺乏有效的治療方法，因此尋找其病因和治療靶點非常重要。近年來，研究發現脂肪肉瘤中存在巨大染色體以及大量拷貝數變異[1]。然而，這些基因組上的變異與失控的癌基因轉錄調控有何關聯尚不清楚。另一方面，3D基因組在脂肪肉瘤中的角色尚未被調查研究。

　　近日，美國西北大學Feinberg醫學院岳峰教授團隊在Cancer Research在線發表了題為Enhancer co-amplification and hijacking promote oncogene expression in liposarcoma 的研究論文。該研究通過整合19對來自同一脂肪肉瘤患者的癌癥與癌旁組織的轉錄組數據（RNA-Seq），4對來自同一患者的癌癥與癌旁的增強子分布（H3K27Ac ChIP-seq），染色質構象（Hi-C），基因組結構變異（WGS）等信息，揭示了在脂肪肉瘤中，增強子的共擴增與劫持事件上調MDM2，CDK4和HMGA2等癌基因的新機制。另外，通過結合Hi-C，Bionano， Nanopore和WGS數據，該研究解析了基因組復雜結構變異并重新構建了巨大染色體的局部基因組信息。總體而言，該研究創建了迄今為止最全面的脂肪肉瘤分子數據集圖譜，為脂肪肉瘤的研究提供了資源，揭示了脂肪肉瘤中癌基因調控的新機制，并強調了“增強子劫持/共擴增”在人類疾病中的作用。

　　基因融合在各類癌癥的發生過程中都起到關鍵性的作用。該研究從19例LPS病人樣本的轉錄組數據總共發現了1,391個基因融合事件。進一步的分析發現一些基因經常（至少在4個病人樣本中）與其他基因融合，包括CPM，HMGA2，FRS2等。接下來，該研究進一步分析了基因融合事件與基因表達的關系，發現有HMGA2基因融合的病人，HMGA2基因的表達比沒有融合事件的病人該基因的表達要高，暗示了基因融合可能促進了HMGA2基因的表達。

　　眾所周知，脂肪肉瘤具有廣泛的拷貝數變異（CNVs）和結構變異 (SVs) 。為了更全面的了解病人樣本中的基因組變異，該研究對病人的癌癥及癌旁組織進行了全基因組測序（WGS）。在四個病人的癌癥組織中，該研究總共發現了2,396個拷貝數變異區域及上千個結構變異。接下來，該研究進一步分析了拷貝數變異與基因表達的關系，發現拷貝數增加只與一小部分基因的上調有關。進一步分析這一小部分上調基因發現，這些基因與相關的增強子同時處于拷貝數增加區域。在各個病人樣本中分析發現，當基因與相關增強子同時處于拷貝數增加區域時，基因表達表現出較明顯的上調。說明基因與增強子的共擴增可能導致了癌基因的失控表達。基因與增強子的共擴增現象在此前的一些研究中也有所涉及【2, 3】，這種現象是如何導致了癌癥發生仍有待進一步研究。

　　近期的一些研究表明“增強子劫持”可以導致癌基因的過表達【4-6】。“增強子劫持”是指一些基因可以通過基因組結構變異從而奪取其他基因的增強子來增強自身表達。下圖中，該研究展示了一個增強子劫持的案例。在癌癥組織中，1號染色體與12號染色體易位融合導致原來在1號染色體上的增強子與在12號染色體上的基因HMGA2發生很強的互作，進一步增強該癌基因的表達。通過使用課題組近期開發的算法（NeoLoopFinder）【7】，該研究總共發現了1,906個結構變異導致的新調控環（neo-loop）。這些新調控環兩端區域中（neo-loop anchor）的相關基因的表達在癌癥組織中顯著高于癌旁組織中的表達。這一結果說明了這些基因的高表達可能是“增強子劫持”導致的。

　　最后，通過多組學數據整合，包括納米孔測序，BioNano光學圖譜技術，全基因組測序及Hi-C，該研究對脂肪肉瘤細胞系Lipo863B的基因組結構變異進行了深入全面的分析，報道了3,579個高可信度的結構變異。基于這些結構變異，該研究重構了一系列復雜基因組變異包括：1）對于基因組的共擴增區域進行了癌癥基因組擴增子的重構，獲得了迄今為止最長的癌癥基因組擴增子重構序列；2）巨大染色體的局部基因組信息。巨大染色體包含了MDM2及CDK4癌基因的多個拷貝，其作用及完整基因組結構組成有待進一步調查研究。

　　綜上所述，該研究結果揭示了新的脂肪肉瘤致病機制，為新的治療方法的研發提供資源，以改善脂肪肉瘤的治療結果。

　　原西北大學Feinberg醫學院博士后劉婷婷和西北大學Feinberg醫學院博士生王娟為本文的共同第一作者。西北大學Feinberg醫學院岳峰教授和俄亥俄州立大學Raphael Pollock教授為本文的共同通訊作者。

　　原文鏈接：

　　https://aacrjournals.org/cancerres/article/doi/10.1158/0008-5472.CAN-22-1858/718407/Enhancer-co-amplification-and-hijacking-promote