帕金森疾病中的關鍵致病性蛋白被找到，或有望幫助開發新型個體化療法

　　病理性的α突觸核蛋白在諸如帕金森疾病（PD）等α突觸核蛋白病的發病機制中扮演著重要的作用。近日，一篇發表在國際雜志Science Translational Medicine上題為“Enhanced mTORC1 signaling and protein synthesis in pathologic α-synuclein cellular and animal models of Parkinson's disease”的研究報告中，來自約翰霍普金斯大學等機構的科學家們通過研究發現，一種長期與帕金森疾病相關的所謂的病理性蛋白質或能誘發細胞增加蛋白質的合成，最終殺死這種在神經變性疾病中死亡的腦細胞亞型。相關研究發現或能為治療人類帕金森疾病提供潛在的新型靶點，帕金森疾病在美國影響著1%的60歲以上的人群的健康，目前尚無有效的治愈手段。

　　研究者表示，帕金森疾病對患者的生活質量會產生重大影響，對患者的照顧者和親人也會產生重大影響；研究人員希望這項研究能提供基于機制的分子療法，從而真正減緩或抑制帕金森疾病的進展。帕金森疾病的癥狀包括隨著時間推移而惡化的多種運動和認知功能缺陷，其是由產生化學信使多巴胺的神經元死亡所造成的，目前使用諸如左旋多巴（L-dopa）等藥物療法主要集中在替代這些多巴胺能神經元死亡時所丟失的多巴胺。

　　在過去20年里，研究人員將這些細胞的死亡與病理性形式的α突觸核蛋白的存在關聯起來，α突觸核蛋白是大腦組織中大量存在的一種正常蛋白質，然而，α突觸核蛋白如何引起多巴胺能神經元死亡，至今研究人員并不清楚，為了闡明其所扮演的關鍵角色，研究者Dawson等人就利用接近標簽技術（proximity labeling）結合質譜法來識別可能與小鼠和帕金森疾病神經元實驗室細胞模型中的病理性α突觸核蛋白相互作用的特殊蛋白質。

　　揭示帕金森疾病中的關鍵致病性蛋白 或有望幫助開發新型個體化療法。

　　隨后研究人員識別出了100個這樣的蛋白質在這兩種模型之間重疊，當他們根據功能對這些蛋白質進行分類時，他們發現，大多數蛋白質都在RNA的加工和翻譯起始過程中發揮一定的作用，這是細胞制造新蛋白質所使用的關鍵過程；目前已知有多種蛋白質能與mTOR蛋白一起發揮作用，mTOR蛋白在調節蛋白質產生和分解蛋白質方面發揮著雙重作用；研究人員對小鼠進行遺傳修飾使其過表達病理性形式的α突觸核蛋白，結果發現，這的確會通過激活mTOR來促使細胞增加蛋白質的合成。

　　當病理性的α突觸核蛋白與另一種名為TSC2（結節硬化復合體2，tuberous sclerosis complex 2）的蛋白質結合時就會誘發這一過程，從而就能阻止TSC2與另一種名為TSC1的蛋白連接，而TSC1則能控制mTOR的功能；利用雷帕霉素（靶向作用mTOR的藥物）來處理遺傳工程化改造的小鼠，不僅能阻斷帕金森疾病樣小鼠產生過多的蛋白質，還能減緩人類帕金森疾病的一些疾病特征，比如行動緩慢、停滯的運動和握力減弱等。研究者Dawson表示，目前我們并不清楚增加蛋白質的產生是如何損傷多巴胺能神經元的功能的，這些蛋白質可能會堵塞關鍵的細胞通路，或者過量產生特定的蛋白質可能會對細胞有害，目前我們正在計劃在未來研究中對這一問題進行具體分析。

　　與此同時，研究者認為，這些研究發現或許也為治療人類帕金森疾病提供了新的靶點，比如，研究人員可能會開發出作用類似于雷帕霉素（目前用作抗排斥和抗癌藥物）一樣的藥物，但其僅能在大腦中發揮作用從而保存多巴胺能神經元，且能避免患者產生不必要的全身副作用，或者通過靶向作用TSC2就能產生類似的效果。

　　綜上，本文研究結果建立了帕金森疾病細胞和動物模型中由致病性α突觸核蛋白所誘導的mRNA翻譯失調與mTORC1通路激活之間的關聯。（生物谷Bioon.com）

　　原始出處：

　　MOHAMMED REPON KHAN,XILING YIN,SUNG-UNG KANG, et al. Enhanced mTORC1 signaling and protein synthesis in pathologic α-synuclein cellular and animal models of Parkinson's disease, Science Translational Medicine (2023). DOI:10.1126/scitranslmed.add0499