常規劑型、系統給藥siRNA顯示動物療效

　　《自然生物技術》雜志發表一篇由哈佛大學和麻州大學科學家的一個妊娠毒血癥siRNA藥物發現工作。作者根據溶解性FLT1（sFLT1，也稱sVEGFR1）mRNA與膜上全長FLT1 mRNA的區別找到選擇性敲低sFLT1的siRNA序列。在小鼠模型中不需使用特殊納米制劑的siRNA顯著降低血漿和胎盤中的sFLT1水平，在妊娠大猩猩的UPI模型中一針（皮下或靜脈基本一樣）普通劑型的siRNA也降低血漿sFLT1水平、并緩解毒血癥癥狀。在有效劑量基本沒有看到明顯毒性，只是后代體重略輕。這個工作說明針對某些特殊靶點，普通劑型siRNA藥物系統給藥也可以治療肝臟以外疾病

　　妊娠毒血癥發生率相當高，影響5-10%的懷孕女性。每年全球7.6萬孕婦、50萬嬰兒死于這個病，現在除了引產沒有太好辦法。這個疾病起因是sFLT表達過高，導致孕婦血壓升高、出現蛋白尿和其它并發癥。生產后癥狀2-3天內消失，如果不引產體外透析過濾sFLT1也會緩解癥狀、但這個療法顯然有自己的風險也不是隨便一個醫院都有這個條件。癥狀通常在懷孕20周開始，所以如果藥物能控制10周癥狀嬰兒存活率會提高很多、控制2-4周即可認為是臨床上有意義。

　　因為sFLT1序列與全長FLT1的胞外區幾乎一致，所以小分子和抗體藥物基本沒有選擇性。但是sFLT1的mRNA與全長FLT1比卻有數百個特異堿基，所以令siRNA成為一個有獨特優勢的選擇。另外胎盤是sFLT1最主要分泌器官，而胎盤血流量相對較大，所以普通劑型的siRNA也容易在此蓄積。雖然大部分siRNA還是去了肝臟和腎臟，但有7%的藥物在胎盤蓄積。正常組織因為幾乎沒有sFLT1表達，所以脫組織副作用不是主要障礙。還有一個重要優勢是sFLT1只要敲低50%即可顯著緩解癥狀，這也擴大了治療窗口。事實上以前用shRNA徹底敲低sFLT1反而有出血副作用。最后妊娠毒血癥是個急癥，只要幾周用藥時間。這幾個因素令普通劑型、系統給藥成為可能。

　　當然這個疾病涉及孕期嬰兒，所以對安全性要求更高。動物實驗只觀測到后代體重略輕，但長期毒副作用需要很多研究。sFLT1有三個主要mRNA，這個工作很多實驗用的是1：1的siRNA組合，而不是單方藥物，這是一個開發障礙。因為靶向遞送效果有限，這個藥物需要較高劑量（10-40mpk）。為了增加細胞吞飲，導向RNA鏈做了硫磷酸修飾、而另一條鏈用了膽固醇偶聯，堿基本身也做了增加穩定性的化學修飾（氟化和甲基化），這樣復雜藥物的安全性和免疫原性都需要仔細研究。

　　siRNA領域最近進展迅猛，今年已經上市了第一個藥物Onpattro。但現在因為受到遞送技術的限制多數在研藥物都是針對肝臟靶點，無論是納米遞送劑型還是GalNAc偶聯都只能選擇性靶向肝臟細胞。顯然肝臟以外也有一些現在其它技術無法成藥的靶點。雖然全面靶向肝臟以外靶點現在還做不到，但如果深挖生物過程、某些特殊靶點如sFLT1還是可以成為siRNA藥物的用武之地。