廣州健康院發現內涵體上GPCRG蛋白信號轉導的分子調控新機制

中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院揭示了分選轉運蛋白SNX25通過氧化還原依賴的方式調控內涵體GPCR-G蛋白信號轉導的分子機制。相關研究成果以Redox-Modulated SNX25 as a Novel Regulator of GPCR-G Protein Signaling from Endosomes為題，在線發表在Redox Biology上。

有研究表明，GPCR與G蛋白偶聯的信號轉導可以發生在細胞質膜上也可以發生在細胞內的內涵體上。內涵體GPCR-G蛋白信號轉導與癌癥、骨骼發育、神經興奮和糖尿病等生理和病理過程相關。G蛋白信號轉導調節因子（RGS蛋白）能夠激活Gα亞基的GTP水解酶活性，促進Gα亞基的失活，從而終止G蛋白信號轉導。然而，內涵體上GPCR-G蛋白信號轉導的調控機制尤其是內涵體上G蛋白信號終止的分子機制，有待進一步研究。

該研究利用免疫沉淀-質譜聯用技術和熒光共定位等實驗方法，發現SNX25的PX結構域可以結合一些經典的RGS蛋白，如RGS2、RGS4、RGS8和RGS17。結構生物學和細胞生物學實驗發現，SNX25與RGS蛋白的相互作用主要依賴SNX25-PX結構域中C566與RGS蛋白N端半胱氨酸形成的分子間二硫鍵。同時，這一相互作用受氧化還原的調控。進一步，熒光共定位實驗顯示，PXA和PXC結構域可以介導SNX25靶向內涵體。通過招募經典RGS蛋白到內涵體，SNX25可以促進內涵體上Gα_i/q蛋白的失活，抑制內涵體上GPCR-G_i/q偶聯的信號轉導。

此外，研究發現，SNX25/RGS復合物不僅可以結合激活型G_i/q;（GTP結合態），而且可以結合失活型G_i/q;（GDP結合態）。通過將失活型G_i/q;募集到內涵體上，SNX25/RGS蛋白復合物可以抑制質膜上GPCR- G_i/q信號轉導。

研究工作得到國家自然科學基金等的支持。

論文鏈接：Redox-modulated SNX25 as a novel regulator of GPCR-G protein signaling from endosomes - ScienceDirect

SNX25調控GPCR-G蛋白信號轉導的分子機制