度量衰老，科學家創建中國人復合DNA甲基化時鐘

時間如梭，衰老是自然界不可抗拒的規律，但衰老的步伐并非一成不變——即使在同齡人之間，生理功能的衰退和器官老化的程度也存在顯著差異。這些差異性說明個體的生物學年齡，即生理狀態所反映的年齡，可能與其實際年齡并不完全吻合。我們有多老、衰老速度有多快、距離疾病有多遠，取決于人的生物學年齡。因此，開發精確評估個體衰老狀態的生物學年齡時鐘，對于深入理解衰老機制、推動個性化衰老干預具有重要價值。表觀遺傳時鐘作為一種新興工具，通過分析基因組特定區域年齡依賴的甲基化變化規律，為評估個體的生物學年齡提供了新途徑。然而，盡管使用“身份證年齡”來訓練甲基化時鐘可以提高其預測年齡的準確性，但卻忽略了其與衰老生物學表型之間的聯系，因此難以真實反映增齡伴隨的健康狀態減損。此外，現有模型未能在同一人群隊列內實現基因組甲基化數據和多模態數據的整合分析，無法系統揭示表觀遺傳與其它生理衰老標志物之間的聯系，因此現有的甲基化時鐘在評估機體生理狀態方面的應用具有局限性。另一個問題是，甲基化時鐘模型的準確性高度依賴于所使用的訓練數據集。鑒于大多數時鐘的建立基于歐美人群，它們在中國人群中的適用性尚未得到充分驗證。迄今為止，尚缺乏中國人群表觀遺傳時鐘的系統研究，這限制了對中國人老齡健康的精確評估和衰老相關疾病的預警干預。

近日，來自中國衰老標志物研究聯合體（ABC）的多個課題組密切合作，在Protein & Cell期刊發表了題為 “DNA methylation clocks for estimating biological age in Chinese cohorts” 的研究論文。這項研究基于中國南北方兩個獨立的人群隊列，系統解析了中國人群在衰老過程中基因組DNA甲基化圖譜的變化規律，并構建了與人體多模態數據高度關聯的甲基化時鐘模型。該模型能較精準預測中國人群的生物學年齡，追蹤衰老的動力學，并進一步助力多種衰老干預效果的科學評估。該研究為中國人衰老指數的度量建立了新的工具，為理解衰老的表觀遺傳機制提供了新的視角。

研究團隊首先基于浙江衢州人群隊列，發現全血DNA甲基化水平隨年齡增長呈現整體下降趨勢，并伴隨熵值（紊亂程度）增加，尤其在35歲左右年齡段呈現明顯變化。在此基礎上，研究人員運用機器學習方法，構建了中國人衰老指數-甲基化時鐘（Index of Chinese Aging Score – DNA methylation Clock, 簡稱iCAS-DNAmAge），并利用中國科學院職業人群隊列進行了準確性驗證。該甲基化時鐘包含58個特有DNA甲基化位點，與Horvath、Hannum和PhenoAge等時鐘相比，在預測中國人群實際年齡方面展現出更高的精準度。此外，iCAS-DNAmAge與其他衰老時鐘具有7個共享CpG位點，其中有6個分別位于ELOVL2、FHL2、KLF14、NHLRC1、TRIM59和MKLN1這幾個衰老相關基因區域。基于這些核心位點，研究者進一步構建了可以預測個體年齡的精簡版甲基化時鐘模型，為衰老時鐘的推廣提供了便捷的選擇方案。

中國人群復合甲基化衰老時鐘

進一步，研究人員以多模態年齡（如綜合各層次衰老特征的復合年齡、基于面部特征訓練的面部年齡、基于免疫相關分子特征訓練的免疫年齡等）作為訓練標簽，構建反映多模態生理特征信息的甲基化時鐘。研究結果表明，基于多模態年齡訓練的CompositeAge-DNAmAge復合甲基化時鐘，能夠更精確地反映生物學年齡中的生理狀態。通過對比加速衰老和延遲衰老的個體，研究人員發現該復合甲基化時鐘能夠有效評估預測不健康生活方式（如睡眠不足和攝入過多腌制、油炸食物等不健康飲食習慣）對衰老進程的負面影響，并提示患高血壓等慢性疾病的個體具有更快的衰老速率。此外，研究也揭示了巨細胞病毒抗體滴度與個體衰老速度之間的關聯。這些發現均證實了復合甲基化時鐘在評估生物年齡和監測健康狀態方面的應用潛力。這些時鐘工具已嵌入國家生物信息中心Human Aging and Longevity Landscape (HALL) 數據庫（https://ngdc.cncb.ac.cn/hall/index），為科研人員在線計算DNA甲基化年齡提供功能服務。

該研究基于中國人群隊列，系統地研究了人類增齡伴隨的DNA甲基化變化規律，并據此建立了高精度的多模態甲基化時鐘。這些時鐘能夠較精準地預測國人的生物學年齡，反映衰老的程度和速度特征，為衰老的評估和預警帶來了新的工具，為衰老干預的臨床實踐提供了量化依據。該研究在中國衰老標志物研究聯合體（Aging Biomarker Consortium, ABC）框架下開展實施，是聯合體繼建立中國女性復合衰老時鐘之后的又一項創新成果，為開展中國人衰老時鐘的多中心研究提供了新范式。

中國科學院北京基因組研究所(國家生物信息中心)張維綺研究員、中國科學院動物研究所劉光慧研究員、中國科學院北京基因組研究所(國家生物信息中心)賈佩林研究員、衢州市人民醫院張峰研究員、中國科學院動物研究所曲靜研究員、中國科學院北京基因組研究所(國家生物信息中心)楊運桂研究員為文章的共同通訊作者。中國科學院北京基因組研究所(國家生物信息中心)研究生鄭子凱、李嘉明、劉天資助理研究員、范艷玲助理研究員，衢州市人民醫院翟巧成助理研究員和中國科學院北京基因組研究所(國家生物信息中心)研究生熊沐釗為文章的并列第一作者。