張國柱課題組：唑類化合物的不對稱烷基化

　　導讀

　　近日，上海有機化學研究所張國柱課題組在Angew. Chem. Int. Ed. 上發表論文，報道了通過直接C-H官能團化實現唑類化合物與1-芳基烷基溴化物的不對稱烷基化反應。在藍光激發下，銅（I）/咔唑基雙惡唑啉（CbzBox）催化體系具有良好的反應性和高的立體選擇性，從而可高效的構建手性烷基唑化合物。

　　Photo-Promoted Copper-Catalyzed Enantioselective Alkylation of Azoles

　　Chen Li, Bin Chen, Xiaodong Ma, Xueling Mo, and Guozhu Zhang

　　Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI: 10.1002/anie.202009323 https://doi.org/10.1002/ange.202009323

　　正文

　　烷基化雜芳基化合物（alkylated heteroaromatics）作為一類重要的有機分子，具有獨特的生物學、藥學和材料學特性。Friedel-Crafts烷基化、Miniscitype自由基加成和金屬催化的烯烴加氫雜芳基化是構建烷基化雜芳基化合物的傳統方法。近年來，使用易得的碳鹵化合物與雜環酸性C-H鍵的直接芳基化、烯基化和炔基化已取得重大地進展。但是，使用鹵代烷進行直接烷基化更具挑戰性，特別是含有β-氫的烷基化合物，易發生β-H消除、原脫鹵和自偶聯等副反應。因此，芳基雜環的不對稱烷基化仍是一項具有難度的課題。

　　為了解決上述問題，近年來已開發出多種過渡金屬催化的交叉偶聯方法。基于導向基團的引入，能夠允許雜芳基化合物的單個C-H鍵選擇性烷基化。同時，雜芳基化合物酸性C-H鍵可實現直接烷基化。在過去的十年中，Miura[1a]，Huang[1b]，Zhou[2a]和Fu[2b]報道了在鈀催化下實現雜芳基化合物與烷基鹵化物之間的偶聯反應。2012年，Hu[3]課題組首次報道了使用銅催化劑，實現唑類化合物與芐基溴的偶聯（Scheme 1, eq 1）。2016年，Ohmiya[4a]課題組開發了一種銅催化體系，實現γ,γ-二取代伯烯丙基磷酸酯與唑類化合物的不對稱烯丙基烷基化反應（Scheme 1, eq 2）。然而，對于銅催化芐基溴化物與唑類化合物的不對稱烷基化反應尚未被報道[4b]，相應的手性烷基唑類化合物通過文獻中[5]的手性色譜柱拆分而獲得。此外，不對稱的C-H功能化具有原子和步驟經濟性的特點，可輕松合成具有價值的光學活性分子。因此，迫切需要一種通過C-H功能化實現唑類化合物不對稱烷基化的新策略。

　　光氧化還原催化已成為一種強大的合成工具。Stephenson[6a-b]課題組報道了在室溫的光催化條件下，實現吲哚、吡咯和呋喃與溴代丙二酸酯的烷基化反應。Fu[7a]課題組通過光誘導銅催化實現不對稱C-N鍵的偶聯。有機所張國柱課題組受上述結果的啟發以及對銅催化的持續研究[8]，報道了一種有效的光促進銅催化體系，實現唑類化合物的直接不對稱烷基化反應。該反應涉及由仲芐基溴生成自由基的過程（Scheme 1, eq 3）。

　　最近，該課題組報道了一種光誘導的銅催化體系，并使用二苯胺惡唑啉（BOPA）配體，實現烯烴的不對稱三組分烷基/芳基炔基烷基化反應^[8b]。作者推測，光激發的手性陰離子NNN-銅配合物可在溫和的條件下通過單電子還原活化烷基溴來促進烷基自由基的生成，從而與雜芳烴結合形成碳-碳鍵^[7b-d]。

　　首先，作者以苯并惡唑1a和（1-溴乙基）苯2a作為模型底物，進行了相關 反應條件的篩選（Table 1）。反應的最佳條件為，使用t-BuCbzBox L3作為手性配體，CuI作為催化劑，藍色照射下于-10 ℃下反應48 h后，即可獲得75％收率和90％ee的目標產物3a（entry 15）。

　　在獲得上述最佳反應條件后，作者開始對芐基溴底物2進行了擴展（Table 2）。反應結果表明，具有不同長度的烷基鏈或含有無取代苯基的烷基鏈，均與體系兼容，獲得相應的產物3b-3d。對位具有弱的給電子基（3e和3f），鹵原子（溴、3g，氟，3h和3i），吸電子基團（如三氟甲基，3j和3k）、以及苯基（3l）的底物，均可獲得相應的產物。同時，具有鄰位取代的芐基溴化物（如Me和Cl），同樣可獲得相應的產物3p和3q。同樣，含有萘（3m-3o）、雜環化合物（3r-3s）的底物，也與體系兼容。此外，烷基側鏈的末端具有氯化物以及3-溴環己-1-烯底物，均可實現此類轉化，從而獲得相應的產物3t和3u。然而，當前條件不能獲得相應的產物3v-3z。

　　隨后，作者對苯并惡唑底物進行了相關的擴展（Table 3）。反應結果表明，具有給電子基（Me、MeO）以及吸電子基（F、COOMe）的底物，均可獲得相應的產物4a-4d。萘并惡唑（4e和4f）、苯并噻唑（4h和4i），均實現此類轉化，在和1-（1-溴戊基）萘反應時效果更好。同時，二取代底物（4j和4k）、和具有空間位阻的1-（1-溴戊基）萘（4l））反應時，同樣取得較好的結果。此外，使用（1-溴乙基）苯為底物時，需使用CuTc作為銅源，才能獲得相應的產物4m。然而，在標準條件下，未能獲得芳基雜環產物4n-4p。

　　為了進一步了解反應的機理，作者進行了相關的氘代實驗（Scheme 2）。首先，在室溫下將1a與CuI和L3混合反應2小時，然后加入CD3OD（20當量），發現H/D交換（eq 1）。當1a與tBuOLi在室溫反應2小時，然后加入CD3OD，1a的C2具有85％的氘，這表明惡唑C2的去質子化易發生（eq 2）。當將1a與tBuOLi，CuI和L3混合并在室溫下攪拌2小時，然后加入CD3OD時，1a的H/D交換比約為88％，這表明銅配體配合物不影響鋰化步驟。[Li+oxazole-]的金屬轉移最可能形成[LCu-oxazole]-Li+配合物（eq 3）。芐基氯與環丙基的反應僅提供開環產物，表明涉及自由基中間體（eq 4）。

　　根據上述的實驗和相關文獻的查閱[9]，作者提出了一種可能的反應機理（Figure 3）。在堿和配體存在下，原位形成[LCuI]配合物（A），然后與[Li-azole]進行金屬轉移生成[LCu-azole]-Li+中間體B。該中間體B作為光敏物質進行光激發，得到[LCu(I)-azole]-* Li+（C），后者將電子傳遞至烷基溴，生成LiBr和[LCuII-azole][R?]（D）。該中間體通過對映選擇性自由基捕獲，迅速轉變為手性Cu（III）中間體E。最終，從Cu（III）中心經還原消除形成光學純芐基唑。此外，從D到產物的另一種直接SET過程也是可行的。

　　總結

　　上海有機所張國柱課題組報道了一種可見光促進銅催化體系，實現唑類化合物的不對稱烷基化反應。該反應在低溫下進行，并與各種唑類化合物相容。該體系成功的將可見光光氧化還原催化與銅催化的不對稱C-H功能化相結合，并使用單一的銅CbzBox配合物同時作為光催化劑和手性催化劑。

　　相關產品信息

Copper(I) 2-Thiophenecarboxylate

　　產品編碼C2312

　　CAS RN68986-76-5

　　純度/分析方法

　Benzoxazole

　　產品編碼B0095

　　CAS RN273-53-0

　　純度/分析方法>98.0%(GC)