強生ponesimodIII期療效擊敗Aubagio

　　強生旗下楊森制藥日前在歐洲多發性硬化癥治療與研究委員會（ECTRIMS）第35屆會議公布了新型口服選頭對頭擇性S1P1受體調節劑ponesimod頭對頭III期臨床研究OPTIMUM的結果。該研究在復發型多發性硬化癥（RMS）成人患者中開展，將ponesimod（20mg）與賽諾菲的MS藥物Aubagio（teriflunomide，特立氟胺）14mg片劑進行了對比。

　　該研究是比較兩種口服MS藥物治療RMS的首個大規模頭對頭研究。此次也是該研究數據的首次發布，結果顯示：與Aubagio相比，ponesimod在研究主要終點和大多數次要終點方面表現出優越的療效。

　　OPTIMUM是一項頭對頭、前瞻性、多中心、隨機、雙盲、陽性藥物對照、平行組III期研究，在全球28個國家162個臨床中心開展，共入組1133例RMS成人患者，評估了20mg劑量ponesimod與Aubagio標準14mg劑量的療效、安全性和耐受性。研究中，患者隨機化按過去兩年既往疾病修飾治療和基線擴展殘疾狀態量表評分進行分層。

　　研究中，患者接受藥物治療108周。主要終點是基線至研究結束的年復發率（ARR）。關鍵次要終點是治療第108周疲勞相關癥狀相對基線的變化，采用疲勞癥狀和影響問卷-復發型多發性硬化癥（FSIQ-RMS）進行評價。此外，研究還評估了其他終點：MRI評價的聯合孤立活動病灶（CUAL）的累積數量、基線至12周確認的殘疾累積（CDA）和基線至第24周CDA。

　　結果顯示，研究達到主要終點：治療至108周，與Aubagio相比，ponesimod將ARR在統計學上顯著降低30.5%。關鍵次要終點方面，根據第108周FSIQ-RMS的測量結果，ponesimod對疲勞癥狀的影響與Aubagio相比具有統計學意義。其他次要終點方面：與Aubagio相比，ponesimod將CUAL累積數量顯著減少56%；12周CDA方面，ponesimod治療組和Aubagio治療組分別為10.1%和12.4%，沒有統計學意義。

　　研究中，ponesimod的安全性特征與之前的研究以及與其他S1P受體調節劑已知的安全性特征一致。最常見的不良反應包括鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染和丙氨酸氨基轉移酶升高。

　　在20世紀90年代早期MS治療藥物問世之前，典型的RMS患者的平均年復發率約為每年1.5次。如今，基于現有療法，RMS患者年復發率已降低至約每年0.3次。OPTIMUM研究中，在Aubagio基礎之上，ponesimod將年復發率再降低30.5%。這些數據，結合研究中的有利安全性，突顯了ponesimod作為MS新治療方案的潛力。基于該研究數據，強生將向美國和歐盟監管機構提交ponesimod治療RMS的上市申請。

　　Ponesimod是強生在2017年斥資300億美元收購Actelion的兩個后期項目之一。去年，該公司停止了對另一種藥物治療艱難梭菌相關腹瀉的III期臨床試驗，ponesimod是該公司從這筆交易中獲得管線產品利潤的最后一個后期項目機會。Ponesimod是一種選擇性鞘氨醇-1-磷酸受體1（S1P1）調節劑，可功能性抑制S1P活性并將淋巴細胞束縛在淋巴結內從而減少循環淋巴細胞的數量。

　　目前，S1P已成為MS領域新藥研發的一個重要靶點。今年3月，諾華Mayzent獲美國FDA批準，用于RMS成人患者的治療，包括活動性繼發進展型多發性硬化癥（SPMS）、復發緩解型多發性硬化癥（RRMS）、臨床孤立綜合征（CIS）。該藥是過去15年來首個也是唯一一個專門批準用于活動性SPMS患者的治療藥物。

　　今年6月，新基的口服S1P受體調節劑ozanimod治療RMS的上市許可申請在美國和歐盟獲得受理。Ozanimod能夠以高親和力選擇性結合S1P1和S1P5，其作用機理與諾華Mayzent相同。

　　Ponesimod并非唯一成功挑戰Aubagio的藥物。就在上個月，諾華宣布其2015年與GSK資產置換中獲得的一款抗癌生物制劑Arzerra在III期臨床療效超越Aubagio，這項研究入組超過1800例患者，數據顯示，Arzerra與Aubagio相比顯著降低了年復發率。諾華的目標是年底前提交Arzerra治療MS的上市申請，如果獲批，將成為Arzerra超出癌癥范疇的一個轉折點，該藥目前已被批準治療慢性淋巴細胞白血病。面對強生和艾伯維超重磅血液癌癥藥物Imbruvica的競爭，諾華與和合作伙伴Genmab在2018年停止了美國以外的市場營銷。本周五，諾華將在ECTRIMS會議上展示Arzerra與Aubagio治療MS的III期數據。