當扁豆大小的神經細胞在實驗室培養皿中生長時，它們開始發出有節奏的電信號。在《細胞干細胞》近日發表的一項研究中，研究人員發現，從人類干細胞中培育的大腦類器官產生的腦電波，隨著發育的進展變得更加復雜，并在微型大腦中形成功能神經回路。而且這些腦電波與人類嬰兒發育大腦中的某些特征相同。

　　科學家們用發育了功能性神經網絡的干細胞創造出的微型大腦，盡管大小只有人類大腦的一百萬分之一，但它們是第一個被觀察到產生類似早產嬰兒腦電波的大腦類器官，這項研究可以幫助科學家更好地理解人類大腦的發育。

圖 | 10個月大的人類大腦類器官（來源：MUOTRI LAB, UCSD）

　　“我們在離體環境下看到的神經活動水平是前所未有的，”加州大學圣迭戈分校的生物學家Alysson Muotri說。“我們離建立一個能夠生成復雜神經網絡早期階段的模型又近了一步。”

　　Muotri說：“你可以用大腦類器官做一些事，包括了解正常的人類神經發育、疾病建模、大腦進化、藥物篩選，甚至是人工智能。”

　　大腦類器官

　　人腦細胞的三維球體被稱為大腦類器官，是人腦相對簡單的模型。盡管很簡單，但這些容易獲得的類器官已經提供了一個更好的方法，讓科學家們來研究大腦是如何形成的，以及這個過程是如何出錯的。

　　雖然在這些球狀類器官中發現的基因表達、細胞類型和發育中的人類大腦有相似之處，但尚不清楚它們是否是探索神經網絡形成的合適模型。

　　在這項最新研究中，研究人員培養出的大腦類器官，由人類多功能干細胞分化而來。通過將干細胞置于模擬大腦發育環境的培養環境中，干細胞分化成不同類型的腦細胞，并組織成類似于發育中的人腦的三維結構。

　　此前，科學家們已經成功培育出與人類大腦相似的類器官，然而，之前的模型都沒有開發出類似人類的功能神經網絡。當神經元成熟并相互連接時，網絡就出現了，它們對大多數大腦活動都是必不可少的。

　　在這項研究中，Muotri和他的同事設計了一個更好的方法來培養干細胞，包括優化培養基配方。這些調整使得它們的類器官比以前的模型更加成熟。研究人員誘導干細胞形成構成大腦外層的一些神經元，在10個月的時間里培養了數百種類器官。這些皮質類器官在實驗室的培養皿中生長，培養皿中裝有沿底部排列的電極陣列，讓科學家能夠在類器官發育時監測其電活動。

　　研究小組在大約兩個月的時候就開始探測到來自于類器官的腦電波。Alysson Muotri說，在4到6個月的時間里，實驗室培養的細胞電活動達到了“前所未有”的水平。他說，這些信號表明，類器官中的神經元已經建立了數十億個連接。

圖 | 人腦類器官的橫截面（來源：MUOTRI LAB, UCSD）

　　9個月大時，這些類器官表現出與新生兒大腦活動相呼應的腦電活動。為了研究了類器官腦電波和人腦之間可能存在的相似之處，研究小組通過收集24  -38周早產兒的腦電圖數據，訓練了一個機器學習算法，根據腦電圖檢測到的神經活動來確定受試者的年齡。當研究小組向計算機輸入來自大腦類器官的信息時，它無法將多電極陣列收集到的類器官腦電圖數據區分開來。

　　“類器官的進化方式與人類嬰兒的大腦相同，9個月時達到了與新生兒相似的水平。”Muotri說。

　　“由成纖維細胞發展而來的類器官的想法真的很令人興奮，它將為我們提供一些病人特異性的信息，”斯坦福大學的電生理學家John Huguenard說，他沒有參與這項研究。“我對他們所看到的活動的性質不太感興趣。但這是一個信號，表明他們正在朝著正確的方向前進，不過我們還沒有完全走到這一步。”

　　接近人類的大腦

　　不過，Muotri認為，這些類器官不太可能具有意識等精神活動。“這個類器官仍然是一個非常初級的模型——沒有大腦的其他部分和結構。所以這些腦電波可能與真實大腦中的活動沒有任何關系。”

　　研究人員表示，盡管這些類器官可以在實驗室里存活數年，但它們的腦電活動在9個月左右趨于穩定。要使類器官得到更進一步的發展，還需要更多的改進。

　　Muotri說：“在未來，我們可能會得到一些非常接近人類大腦中控制行為、思想或記憶的信號。但我不認為現在有任何證據表明我們獲得了任何這些（信號）。”

　　“作為一名科學家，我想越來越接近人類的大腦，”Muotri說。“我想這么做，因為我看到了其中的好處。我可以幫助有神經疾病的人，給他們更好的治療和更好的生活質量。但這要由我們來決定極限在哪里，可能是技術還沒有準備好，或者我們不知道如何控制技術。這是關于CRISPR嬰兒同樣的討論，這就是為什么我們有道德委員會來代表社會的所有部分。”

　　“這是一份有趣的報告，將捕捉到早產兒的正常大腦活動與類器官活動腦電圖進行比較，但我認為我們必須謹慎對待。”加州大學舊金山分校干細胞生物學家Arnold Kriegstein表示，他并沒有參與這項工作。他解釋說，與在體內發育的大腦不同，這些類器官缺乏與大腦其他區域的連接，也缺少抑制神經元，而抑制神經元是人腦腦電圖活動的主要基礎。這些問題引發了關于這些腦電活動背后的機制問題，以及這些回路的形成是否與真正的皮層有任何相似之處。

　　俄亥俄州哥倫布市全國兒童醫院的神經學家Mark Hester 說，這項研究“為分析這些神經網絡是如何形成的提供了一個初步框架”。重要的是要記住，這些類器官并不是真實存在的，而僅僅是一個模型。“我們看到的不是一個微型大腦。”

　　展望未來，該團隊的目標是進一步改善類器官，并利用它們來了解與神經網絡故障相關的疾病，如自閉癥、癲癇和精神分裂癥。Muotri和他的同事正在探索增加復雜性的方法，可能是通過增加更多類型的細胞或血液供應。科學家們正在刺激這些類器官，傳遞類似于神經元可能從其他大腦區域或外部世界接收到的信號，這些信號是已知的塑造大腦發育的力量。