微生物所揭示結核分枝桿菌與宿主相互作用的分子機制

　　由結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis, Mtb）引起的結核病是一種古老的慢性傳染病，并且至今仍是全球死亡人數最多的單一傳染病。據世界衛生組織（WHO）報道：2015年全球有1040萬新發結核病患者，有180萬人死于結核病。Mtb是一種胞內病原菌，可分泌多種效應蛋白至宿主細胞中，進而干擾細胞信號通路和生物學功能，最終促進病原菌在宿主細胞中的存活并導致宿主細胞病變。中國科學院微生物研究所劉翠華課題組長期致力于研究Mtb等重要病原菌與宿主相互作用的分子機制，近年來先后在Nature Immunology, The Journal of Immunology 等雜志發表系列研究工作，發現了Mtb通過分泌一系列效應蛋白調控宿主細胞功能進而逃逸宿主固有免疫清除的新機制，并揭示了病原菌與宿主間相互博弈的動態過程及分子機制，為抗結核藥物研發提供了新思路和特異靶點。

　　近年來，越來越多的研究表明病原微生物（包括多種病毒和細菌等）感染引起的慢性炎癥可增加腫瘤發生發展的危險性，有關感染相關的慢性炎癥誘發腫瘤的分子機制研究已成為當前生物醫學領域的熱點之一。然而，Mtb導致的慢性感染與肺癌的相關性至今尚無定論，關于Mtb效應蛋白在腫瘤發生發展中的分子調控機制更是知之甚少。劉翠華課題組之前的研究表明：Mtb效應蛋白PtpA（一種真核樣酪氨酸磷酸酶）可被分泌至宿主細胞中結合泛素分子并被后者激活，進而去磷酸化宿主的p-JNK和p-p38并抑制JNK/p38信號通路的激活；同時PtpA還能以磷酸酶活性非依賴性的方式抑制NF-κB信號通路的激活（Nature Immunology, 2015）。進一步的研究發現PtpA的宿主互作蛋白TRIM27（一種泛素連接酶）可作為宿主限制因子抑制分枝桿菌在巨噬細胞內的存活，而PtpA則可通過結合TRIM27蛋白的RING結構域而拮抗TRIM27介導的抗病原菌感染免疫功能（Scientific Reports, 2016）。最近，該課題組又發現PtpA不僅可在宿主細胞質中調控固有免疫信號通路，還可進入宿主細胞核內（圖1）。ChIP-seq分析結果提示：PtpA在宿主細胞核內可調控一系列宿主基因的表達，這些基因主要涉及免疫調控（如TNFRSF8）以及細胞增殖和遷移（如GADD45A）等生物學功能。進一步研究發現PtpA可直接結合至GADD45A基因的啟動子區并抑制該基因的轉錄，并進而促進人非小細胞肺癌A549細胞的增殖和遷移能力及其在裸鼠中的成瘤能力，且該調控功能依賴于PtpA的DNA結合能力而不依賴于其磷酸酶活性。此外，受PtpA調控的宿主細胞核內的潛在靶基因中還包括某些與腫瘤發生發展密切相關的非編碼RNA基因（如miR-488、CASC2和miR-622）（圖2）。該研究發現了首個可進入宿主細胞核內調控宿主免疫及細胞增殖功能的Mtb效應蛋白PtpA，揭示了Mtb可通過其分泌的效應蛋白在特定情況下促進肺癌發生發展的分子機制。

　　相關結果已在國際期刊《自然-通訊》（Nature Communications）在線發表，題為The mycobacterial phosphatase PtpA regulates the expression of host genes and promotes cell proliferation。劉翠華課題組的助理研究員汪靜、研究生葛浦浦為該文章的共同第一作者，劉翠華為該文的通訊作者。該研究得到了國家科技部、國家自然科學基金委、北京市自然科學基金委和中科院的資助。