心境正常期雙相障礙患者也會有認知損害？

　　認知功能損害是近年來神經精神領域臨床和研究中越來越重視的話題。美國國立精神衛生研究所（NIMH）的研究領域標準（RDoC）計劃認為，認知功能是超越目前診斷標準界限、使研究者得以更好地理解包括雙相障礙在內的精神神經系統疾病發生機制和發現其治療手段的重要主題。

　　不同階段雙相障礙患者的認知受損程度一直是一個很值得研究的領域。目前，心境正常（euthymic）在雙相障礙背景下的定義為：既往符合雙相障礙躁狂、輕躁狂、抑郁或混合發作的診斷標準，當前蒙哥馬利抑郁評定量表（MADRS）評分≦10分，且楊氏躁狂評定量表（YMRS）評分≦12分的狀態。可以發現，即使是基于心境障礙標準被判定處于“心境正常期”的患者，也是未經過認知狀況評定的。

　　在過去的報道中，已發現有30%-60%的雙相障礙患者會在一次心境發作中出現認知障礙。然而，雙相障礙心境正常期患者的認知障礙患病率卻存在結果范圍極差較大和不一致的問題。上述現象可能與認知障礙的判定標準無法統一、缺乏較為完善的判定標準，以及針對嚴格意義上心境正常期的患者的研究過少等因素相關。

　　研究介紹

　　心境正常期的雙相障礙患者會不會也存在認知損害的問題？發生率如何？哪些因素與之相關？從這些問題出發，法國凡爾賽中心醫院Paul Roux教授等收集了法國多個雙相障礙治療中心的研究數據，于Psychological Medicine期刊（2018年IF=5.641）發表了他們在FondaMental基金會資助下開展的雙相障礙高級研究中心（FondaMental Advanced Centers of Expertise for Bipolar Disorders, FACE-BD）的結果。

　　本項針對476例雙相障礙心境正常期患者的分析結果顯示，雙相心境正常期的認知障礙患病率大約在12.4%左右，且患病率與抗精神病藥物的使用有關，而神經心理康復療法（neuropsychological rehabilitation）可能是治療此類患者認知障礙的良好手段。

　　研究設計方面，針對之前心境正常期雙相障礙認知功能相關研究所存在的缺陷，本研究設計了一套時長120分鐘、包含5個認知維度的測試，共11項，評分被標化為z值和T值來進行比較：

　　經過嚴格結構化的測試并得到標準化評分后，研究者將這些分數納入5個不同的評價神經心理認知功能受損的分類標準中，進行進一步分析和比較：

　　除了對納入樣本進行認知功能評估，研究者還收集了受試者的年齡、性別、教育水平、發病年齡，既往躁狂、輕躁狂、抑郁或混合發作的心境發作次數，服用碳酸鋰、抗驚厥藥、抗精神病藥、抗抑郁藥和抗焦慮藥的情況，焦慮水平，大體印象和總體功能評估（使用CGI-S、GAF和FAST等量表）等社會人口學資料和臨床信息，并將其納入認知障礙的效度分析和回歸分析。

　　分析結果顯示，上述五個分類標準所判定的認知障礙患病率在476位被測試者中具有相當的一致性。雖然CSCI、GDS和MHC三種標準一致性更好（Cohen’s Kappa在0.5–0.6之間），但CSCI和MHC因為同時效度（concurrent validity）較差被排除于后續的分析中，因此只有GDS（全面缺陷評分）標準具有最好的效度和一致性，被選為適合雙相障礙心境正常期患者的認知損害評判標準。

　　多元logistic回歸分析進一步顯示，只有抗精神病藥物的使用和認知損害存在顯著聯系 （OR 2.47, p = 0.005）。

　　討論與啟示

　　本研究結果回答了一些問題。例如，過去雙相障礙心境正常期的認知障礙患病率結果之所以不一，其原因也許是研究者使用了不同的測試（只挑選了部分認知維度）和效度較差的標準（例如IPR和MSC等）進行評估；前述標準之所以效度較低，可能是因為它們來自精神分裂癥和其它精神疾病的認知障礙標準，因而或許沒有覆蓋雙相障礙普遍具有的認知障礙維度。本研究使用了全面的測試和標準，使得整體的評估得以實現，是研究團隊的創新之處。

　　雙相障礙心境正常期存在其它疾病認知障礙標準難以達到理想效度的認知損害，這一事實可以引出一些更深層次的思考：心境正常期的定義中是否存在一些因素，使得它們影響或導致了這類患者的認知障礙？研究者提出，此研究并未涉及雙相障礙患者病前認知受損的問題，很大一部分原因可能是此類人群難以進入研究者的視野。而且，心境正常的定義中，閾下的情感癥狀是允許存在的；這些閾下癥狀是否導致或影響了認知障礙的發生，是不是同時也解釋了心境正常期認知障礙患病率低于心境發作期的問題（因為閾下癥狀輕于發作癥狀）？

　　也許未來可以開展時間較長的隊列研究，以評估雙相障礙不同發病階段的認知障礙變化，并進行相關性的分析。當然，這也對雙相障礙的長程隨訪及認知障礙的便易與準確評估等帶來了挑戰。從本文的研究結果來講，GDS標準是可加以進一步研究和應用的方向；研究者也建議將更多的臨床資源投入此標準的評估，以及進一步的神經心理康復治療中。

　　此外，除了對患病率和影響因素的探究之外，本文還從社會功能的角度體現了干預認知損害在雙相障礙監測以及管理中的重要性。社會功能評估結果顯示，對于經由GDS標準判定的存在認知障礙的患者而言，其簡明功能評估量表（FAST）和功能大體評估量表（GAF）得分均顯著低于未判定為認知障礙的雙相心境正常期患者。因此，本研究所得出的認知障礙患病率雖低于既往某些研究，但嚴格和全面的標準所判定的認知障礙是有治療需求的——患者有臨床顯著的社會功能損害。

　　因此，筆者認為，本研究進一步確定了心境正常期認知障礙患病率的范圍，使得討論這些占此類疾病十分之一以上的患者人群的最佳治療方案變成了一個更有意義的問題。截至2019年，我國的雙相障礙防治指南和國際上關于雙相障礙管理的多個指南，包括世界生物精神病學會聯合會（WFSBP）、國際神經精神藥理學會（CINP）、美國精神醫學學會（APA），英國國家衛生與臨床優化研究所（NICE）、加拿大情緒和焦慮治療網絡（CANMAT）聯合國際雙相情感障礙聯盟（ISBD）、澳大利亞與新西蘭皇家精神科醫師學會（RANZCP）等機構的建議、共識或指南，均不同等級地推薦第二代抗精神病藥物（SGA）用于雙相障礙急性期和長期的藥物治療。盡管本研究提示抗精神病藥物的使用和認知損害存在顯著聯系，然而，目前尚無因考慮認知障礙而更換抗精神病藥物的高質量證據。

　　Katherine Burdick等指出，除了在選擇治療和測量認知障礙方面存在挑戰以外，雙相障礙各個病程和亞型的異質性，隨時間波動的心境，多種常見的共病情況，多藥治療的普遍性，也為探討雙相障礙患者的認知損害帶來了一定困難。另外，Paul Roux等開展的研究也沒有排除藥物之間的相互作用，以及探討不同種類（例如典型和非典型）、不同劑量、不同劑型抗精神病藥與認知損害的聯系。所以，任何因認知損害而準備停用抗精神病藥物的決定都需要再三謹慎，因為防止雙相障礙的心境發作與減少心境正常期的認知損害是存在主次矛盾關系的。

　　近年來，新型非典型抗精神病藥物的研發和上市為這類存在矛盾需求的患者帶來一些選擇，選用對認知缺陷影響較小、或對存在認知缺陷的精神疾病患者有改善作用的非典型抗精神病藥物也許可以解決上述問題。

　　2017年，Lakshmi Yatham等發表了一項開放標簽的隨機臨床研究，為心境正常期的雙相 I 型障礙患者使用魯拉西酮（lurasidone）改善認知功能提供了初步證據。目前其他可供選擇的方案包括換用有效的心境穩定劑，加用改善認知的輔助用藥，以及認知矯正治療（CRT）等非藥物治療，如膽堿酯酶可逆性抑制劑加蘭他敏（galantamine）已在雙相障礙的治療中顯示出對認知受損的改善作用。也有部分證據顯示抗抑郁藥伏硫西汀（vortioxetine）對認知功能有一定改善作用，且該藥與魯拉西酮在認知改善上的優勢可能都與5-HT7受體的拮抗作用有關。此外，紅細胞生成素、米非司酮、N-乙酰半胱氨酸等藥物可能對記憶相關的認知功能改善有所幫助。

　　結語

　　綜上所述，雙相障礙患者的認知受損問題已逐漸得到認識和重視。期待能有更多相關高質量研究，以最終改善雙相障礙患者的認知功能，促進其全面康復。