心臟病發作后，如何讓疤痕組織恢復健康？

　　全世界范圍內，心臟病高居死亡率榜首。部分原因是這種疾病的治療方法有限，因為，心臟不能再生心肌細胞。

　　心肌細胞負責心臟跳動，受傷（如心臟病發作）后，許多細胞不可逆地損失，永久地變為了疤痕組織細胞。

　　用患者特異性心肌細胞替換這些損傷細胞越來越受到醫學界關注。這些健康細胞更容易被患者接受，增加了復原成功率，并且，也可為藥物篩選提供體外測試模型，幫助醫生確定不同病人所需的藥物種類和劑量。

　　北卡大學醫學院等機構的科學家們正在探索重編程心臟瘢痕組織細胞途徑，將其轉化為健康的心臟肌肉細胞。

　　如今，UNC的研究人員發表了第一篇詳細比較兩種領先方法的科學論文。在助理教授Li Qian博士和博后研究員Yang Zhou博士的帶領下，這篇發表在《Cell Reports》上的文章介紹，雖然模擬健康成人心肌細胞遺傳特征可以生成心肌細胞（cardiomyocytes），根據胚胎細胞特征重編程也能生成心肌細胞，但是，兩種方法產生的心肌細胞明顯不同。

　　“這很令人震驚，”Qian博士說。“意味著科研人員需根據心臟疾病類型選擇再生方法，臨床醫生必須同時考慮每種方法的優缺點，仔細判斷使用哪種方法最好。”

　　在分子層面比較兩種“心肌細胞”

　　目前，廣泛使用的誘導患者特異性心肌細胞的方法有兩種：

　　第一種，取成人結締組織主要構成細胞“成纖維細胞”，重編程為幼稚人胚胎干細胞樣狀態，一旦細胞進入幼稚樣狀態，就有能力發展成任何人體細胞類型，研究人員再指導它發育成心肌細胞。利用這種方法產生的心肌細胞被稱為誘導多能干細胞心肌細胞（iPSC-CM）。

　　第二種，跳過幼稚胚胎干細胞環節，直接將成纖維細胞轉化為心肌細胞。這種方法被稱為“直接心臟重編程”，所產生的心肌細胞被稱為誘導心肌細胞（iCM）。

　　Qian等人用天然心肌細胞作為參照物，對比了兩種人工誘導細胞。相似之處是兩種細胞都具有心肌細胞典型分子特征，不同之處在于，通過比較一組基因的激活與否，研究人員發現iPSC-CM更接近胚胎心肌細胞，而iCM則更接近成體心肌細胞。

　　“這是一個舉足輕重的問題，”Qian說。“在開題或思考新療法時，我們需要篩選最適合患者的遺傳特征。”

　　iPSC-CM的特征是活躍基因更多，而且較多數量基因都處于被激活或被抑制（即表觀遺傳學高動力性），這是強效細胞（potent cells）的常見特征。

　　在代謝方面，iPSC-CM更多的表達糖酵解基因，iCM高量表達脂肪酸氧化相關基因，后者是成人心臟供能的主要手段。

　　在視覺上， PSC-CM的肌節缺乏組織管理。通過測量鈣離子吸收和釋放水平，證明iPSC-CM的收縮功能的確比iCM弱。再次表明iCM細胞比iPSC-CM細胞更趨于成熟。

　　讓iPSC-CM保持生長，在不同時間點收樣分析，結果表明隨著時間推移，它們的成熟度有所增加。延長培養時間增加了成熟心肌細胞基因表達數量，但胚胎心肌細胞基因表達數量并沒有減少。雖然肌節分布也略漸規則，但結構的組織程度仍無法與iCM相比。

　　“綜合來看，兩種方法有利有弊，”Qian說。“對先天性心臟病來說，iPSC-CM可能是最理想的研究和藥篩模型。”

　　重編程路線依賴細胞周期狀態

　　成體心肌細胞不能進入細胞周期，所以不能復制和再生。因此，iCM的細胞周期基因活躍的很少。當研究人員降低iPSC-CM的細胞周期基因表達后，它們的肌節排布變得更接近成人心臟。

　　這項研究強調了不同重編程策略對特異性心肌細胞類型的影響。

　　應用干細胞治療疾病的研究目前主要集中在：神經系統（阿爾茲海默癥、帕金森、腦溢血等）、脊椎、循環系統（白血病、鐮刀狀細胞貧血癥、地中海貧血等）、心、肝、胰（糖尿病）、皮膚、肌肉（肌營養不良）等。

　　人工誘導途徑選擇是個體醫療和再生醫療領域都需要保持關注的課題。