NatCommun：特殊的腸道微生物通路或能作為改進人類心臟病療法的潛在靶點

　　近日，一篇發表在國際雜志Nature Communications上題為“Gut microbe-generated phenylacetylglutamine is an endogenous allosteric modulator of β2-adrenergic receptors”的研究報告中，來自克利夫蘭診所等機構的科學家們通過研究揭示了腸道微生物組如何與機體細胞相互作用來引起心血管疾病；文章中，研究者發現，由腸道菌群所產生的廢物，隨后在肝臟中被吸收從而形成的苯乙酰谷氨酰胺（PAG，phenylacetylglutamine），一旦進入機體循環，就會與心臟細胞上的β-2腎上腺素能受體以此前未發現的位置發生相互作用。

　　PAG能與β-2腎上腺素能受體相互作用從而影響心肌細胞收縮的力度，研究人員認為這一過程或許會導致心力衰竭，在臨床前模型中，此前被認為與信號活性無關的β-2腎上腺素能受體的突變部分就會阻止PAG抑制受體的功能，此前研究人員通過研究發現，受試者機體中PAG循環水平的升高往往與其患心力衰竭的風險增加有關，且會導致心力衰竭患者的預后較差。他們還發現，腸道微生物的PAG信號通路與多種心力衰竭相關特征和心血管疾病風險存在和機制樣的關聯，新的研究發現或許能讓研究人員更接近于治療性地靶向作用這一通路從而開發出改進型療法來治療或預防心力衰竭。

　　一種常用的治療心力衰竭和血壓的心臟藥物就是能靶向作用機體“戰斗或逃跑”反應的β阻滯劑，這種關鍵的反應是由β腎上腺素能受體所控制的，其是生存的基礎，但隨著時間推移，反復的“戰斗或逃跑”反應就會導致機體心臟發生慢性損傷，從而導致心力衰竭發生。能減緩心臟壓力的標準療法就是使用β-阻滯劑藥物，其能作為β-2腎上腺素能受體的開關，為了激活這種“戰斗或逃跑”反應，諸如腎上腺素這樣的激素就會直接與β-2腎上腺素能受體的定制槽結合，就好像鑰匙滑進鎖中一樣。β-阻滯劑也能被設計成相同的鎖孔，從而防止腎上腺素和其它激素與β-2腎上腺素能受體結合，這反過來就會導致心率減慢，從而減輕心臟的壓力并能打開血管。

　　此前研究人員發現，機體中循環的PAG水平與心力衰竭的存在和嚴重程度指數直接相關，PAG能直接促進心力衰竭相關特征出現，包括心跳減弱等；通過在臨床前模型中應用常見的β-阻滯劑，PAG對心力衰竭相關特征的不良影響就會被逆轉，從而就會增強PAG、心力衰竭和β腎上腺素能受體之間的關聯。

　　特殊的腸道微生物通路或能作為改進人類心臟病療法的潛在靶點

　　圖片來源：Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-50855-3

　　當前研究中，研究人員深入分析了PAG如何與我們的β腎上腺素能受體之間的相互作用，研究者Prasenjit Saha博士說道，我們突變了β-2腎上腺素能受體的多個不同區域，并測試了信號是否會與天然激素—腎上腺素一起發生，臨床前測試結果表明，特定位置的突變或許會使得腎上腺素結合位點保持完整和功能，但突變受體則不再會被PAG負向調節。研究者Hazen指出，這些研究結果表明，β-2腎上腺素能受體或能被第二個PAG結合位點所調節，而該位點能作為腎上腺素信號通路的自定義“調光開關”；由于PAG能與受體相互作用的位置與主要的激素腎上腺素不同，因此研究者推測，其或許能單獨靶向作用并阻斷有害腸道微生物鄋產生的PAG信號，同時仍然允許機體天然的腎上腺素信號通過。

　　相關研究結果指出了一種全新的方法來開發能調節β-2腎上腺素能受體的藥物，這種藥物的調節要比目前市場上的藥物更加細致，同時目前研究人員正致力于開發能靶向作用PAG信號通路及其與腎上腺素受體相互作用的藥物，從而作為一種治療人類心血管疾病的一種新形式。

　　綜上，研究指出，β-阻滯劑能更有針對性地阻斷來自腎上腺素受體的有害信號，但允許健康信號通過，這或許是一種治療或預防機體心血管疾病風險的全新方法，也有望改善依賴于β-阻滯劑來減緩機體壓力反應的患者的生活質量。