心衰生物標志物全面盤點

《中國心血管健康與疾病報告2019》發布，中國心血管病患病率處于持續上升階段，心血管疾病死亡率仍舊首位，每5例死亡中2例死于心血管病，推算心血管病現患人數3.30 億。心力衰竭(以下簡稱"心衰")作為心血管疾病的一種，其發病率正在隨著人口老齡化不斷增加；此外關于心力衰竭的流行病學新數據顯示，2012~2015年，≥35歲的成年人中，心力衰竭的患病率為1.3%，較2000年增加了44.0%，可見對其早期診斷和優化治療的重要性。心衰生物標志物可以輔助心衰的預測、早期診斷、預后評估和指導治療，對心衰的防治非常重要。以下對心衰標志物進行大匯總。

心肌損傷標志物：cTn

AMI發作后，濃度迅速升高；cTn是目前診斷心肌損傷、壞死時特異度和敏感度較高的生物標志物，cTn特別有利于診斷遲發的心肌梗死和不穩定心絞痛(UAP)、心肌炎的一過性損傷。cTnI和cTnT均為cTn的一個亞單位，兩者在臨床診斷應用中具有較好的一致性。發生心梗后，cTnI/cTnT開始在血液中濃度升高，12-48小時到達高峰。目前，市場上推出高敏cTn檢測，靈敏度更高，能夠更早的發現異常情況。

心肌肌鈣蛋白 I (cardiac troponin I，cTnI）在游離狀態下極其不穩定，生理條件下，常同TnC形成復合物或形成cTnI-cTnT-TnC三元復合物。心肌損傷時釋放到血循環中后，cTnI-C-T可進一步分解為cTnI-C復合物和游離cTnI，而且cTnI-C是其在血液中的主要形式。心肌損傷發生后最早2h即可檢測，并在血液中可存在7-10天，有較長的診斷窗口期。 

心肌肌鈣蛋白 T (cardiac troponin T，cTnT）在心肌組織中含量更高，約為cTnI的2倍。心梗發生后，cTnT在血液中持續10~14天，而cTnT生理條件下的存在形式比較單一且穩定，更易標準化。

心肌負荷標志物：BNP，NT-proBNP

腦鈉肽前體（proBNP）的派生物 BNP 和 NT-proBNP 是心衰診斷、預后的生物標志物，近年來美國、歐洲及中國的心力衰竭指南均已將NT-proBNP/BNP作為診斷心力衰竭的首選推薦的實驗室檢測項目。心肌細胞受到刺激后，機體產生的proBNP經酶解后分含有N端含76個氨基酸、無活性的NT-proBNP和C端含有32個氨基酸、有活性的BNP。

腦鈉肽(B type natriuretic peptide,BNP)主要由心室肌細胞合成和分泌，心室負荷和室壁張力的改變是刺激BNP分泌的主要條件。可用作急性心衰的診斷標志物，BNP<100 pg/ml可用于排除急性失代償性心衰的診斷，有較高的陰性預測值。

氨基末端腦鈉肽前體（N terminal pro B type natriuretic peptide,NT-proBNP）體內半衰期長，且代謝途徑相對單一，是急性心力衰竭強有力的獨立預測因素，可根據年齡制定評估界值，即年齡<50歲：450ng/L；50～75歲：900ng/L；>75歲：1800ng/L，有較高陰性預測值。

心肌纖維化標志物：ST2和Galectin-3

生長刺激表達基因2蛋白（growth stimulation expressed gene 2, ST2）是一種在心臟對疾病或損傷應答過程中由心臟成纖維細胞表達的一種可溶性蛋白，它是心臟纖維化或心臟重塑的直接參與者。主要作為聯合指標評估急性心力衰竭和慢性心力衰竭病人的危險分級、預后等。其檢測結果不受腎功能干擾。

半乳糖凝集素-3（Galectin-3，Gal-3）是一種可溶性的β-半乳糖苷結合蛋白，在被激活的巨噬細胞、嗜堿性粒細胞和肥大細胞中高度表達，能夠促肌成纖維細胞的增殖和膠原合成，導至正常心肌細胞發生纖維化發生心力衰竭。

炎癥介質標志物：GDF-15, hs-CRP，IL-6，TNF-α等

生長分化因子15(growth differentiation factor15，GDF-15) 是一種跨膜蛋白，能夠作為細胞損傷和炎癥反應的標志物；在心臟中微量表達，但是在心肌缺血、心衰和動脈粥樣硬化等情況下，GDF-15會在心肌細胞中大量表達。聯合GDF-15和NT-proBNP檢測有助于完善對急性心肌梗死進行危險分層和預后評估。

C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）升高可增加高血壓患者心臟病、腦卒中的發病率。在動脈粥樣硬化斑塊的形成過程中,CRP 、補體復合物和泡沫細胞等沉積在動脈壁內,CRP可與脂蛋白結合,激活補體系統,產生大量炎癥介質,釋放氧自由基, 造成血管內膜損傷、血管痙攣及不穩定斑塊脫落, 加重動脈粥樣硬化。

白細胞介素6（interleukin-6，IL-6)是一種細胞因子，屬于白細胞介素的一種。感染、自身免疫、腫瘤和損傷等均可誘導IL-6濃度升高，是炎癥早期的非特異性標志物。

腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的生物學活性特別復雜，涉及免疫調控，感染與炎癥反應等，由于缺乏疾病特異性，不能用于疾病的診斷和鑒別，但可作為病情、治療效果以及預后的評估指標。

神經內分泌激素標志物：MR—proADM

腎上腺髓質素前體中段肽(MR—proADM)是腎上腺髓質激素產生過程中的代謝產物，其升高意味著交感系統的激活。在疾病狀態下，隨著微循環通透性的增加和隨后血漿滲漏到細胞外間隙而升高，并具有強大的血管舒張作用。研究顯示，MR-proADM與心衰患者的死亡率獨立相關，MR-proADM濃度升高的患者可能需要更多的抗交感治療。

心肌重構標志物：MMPs

基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs），基質金屬蛋白酶是一個大家族，因其需要Ca2+、Zn2+等金屬離子作為輔助因子而得名。MMPs家族已分離鑒別出26個成員，編號分別為MMP1～26。根據作用底物以及片斷同源性，將MMPs分為6類，為膠原酶、明膠酶、基質降解素、基質溶解素、furin活化的MMP和其他分泌型MMP。

MMPs參與了細胞遷移和基質重構的全過程 , 在各種心血管疾病的發病及其進展中起著不可忽視的作用，但目前尚有許多臨床問題有待解決。

舒張功能不全標志物：IGFBP-7

胰島素樣生長因子結合蛋白-7(insulin like growth factor binding protein-7，IGFBP-7），又稱為腫瘤黏附因子和血管調節蛋白，是一種分泌蛋白，為多個IGFBP相關蛋白之一。IGFBP-7在脈管系統中高度表達，具有調節血管生成的作用。有研究表明，心臟肥大和心力衰竭患者IGFBP-7表達水平增高，但目前仍需大量的臨床數據驗證。

其他：腎功能不全標志物，如Cys-C，UACR

心力衰竭患者合并腎功能不全非常常見的，據估計39%左右的慢性心力衰竭患者合并有腎功能不全。有研究顯示因急性心力衰竭住院的患者中約70%為慢性腎臟病(CKD)II期和III期，且合并有腎功能不全的心力衰竭患者預后更差。

尿白蛋白肌酐比值(urine albumin creatine ratio，UACR)是評價糖尿病、高血壓、妊高癥等疾病腎臟早期損傷比較靈敏而可靠的指標。一般將UACR<30mg/g視為正常，30～300mg/g視為早期腎病(微量白蛋白尿期)，>300mg/g視為大量蛋白尿期。

胱抑素-C（Cystatin C，Cys-C），是一種反映腎小球濾過率變化的內源性標志物。大量研究認為，在老年患者尤其心血管疾病患者Cys C水平明顯升高，往往提示預后不良，是可靠的死亡預測風險因子。

總結

表：心衰標志物匯總表

臨床應用推薦參考信息：《心力衰竭生物標志物中國專家共識》

最后，心衰生物標志物的臨床應用有著廣闊的前景，同時也存在眾多挑戰。心衰的發病率與年齡呈正相關，隨著老齡化的進展，心衰的發病率會進一步升高，根據生物標志物對心衰進行早期診斷、預后評估并指導治療非常必要。并且往往需要多個生物標志物的聯合使用，以便更好的幫助心衰患者的治療實現個體化、精準化。