忍耐饑餓，腫瘤細胞獨特的自我調控能力

　　腫瘤細胞由于快速增殖，時常處于葡萄糖供給不足的“饑餓”狀態，需要“開源”利用細胞內的其他儲能物質以維持其快速增殖的需求。

　　脂滴（lipid droplet，LD）是細胞內脂肪儲存的主要場所。當葡萄糖充足時，脂肪酸合成旺盛，細胞會將多余的脂肪酸與甘油合成甘油三酯（TG），儲藏于脂滴中；當葡萄糖不足時，細胞會利用脂類水解酶或通過自噬途徑，分解甘油三酯，進而將脂肪酸輸送到線粒體中，通過脂肪酸氧化（beta oxidation）提供能量。和正常細胞相比較，腫瘤細胞持續地合成和攝取大量脂質，并將多余的脂質儲存于脂滴以備“饑餓”狀態下提供能量。因此，腫瘤細胞有其獨特的脂質合成、儲存及利用的自我調控能力。

　　2020年，呂志民團隊在Nature（2020, PMID: 32322062）發文，首次報道了腫瘤細胞脂質感應異常及脂質合成持續激活的重要機制。腫瘤細胞獨特的信號通路使得糖異生途徑代謝酶PCK1具有了新的非代謝酶功能，從而促進SREBP信號通路的激活及腫瘤細胞的脂質合成，以增強脂滴的形成。然而，腫瘤細胞如何在“饑餓”狀態下啟動脂滴的脂解仍不清楚。

　　2021年6月1日，浙江大學轉化醫學研究院呂志民教授、浙江大學口腔醫學院陳謙明教授與四川大學華西口腔醫學院劉銳研究員（共同通訊作者）合作在Molecular Cell 上在線發表了題為Choline Kinase Alpha 2 Acts as a Protein Kinase to Promote Lipolysis of Lipid Droplets的文章。

　　膽堿激酶α2（Choline Kinase α, CHKα2）的經典功能是參與卵磷脂合成的第一步，將膽堿（choline）磷酸化為磷酸膽堿（phospho-choline）用于細胞的膜結構的形成。該項研究發現了CHKα2 的全新功能，即在能量不足時，誘發脂滴降解。

　　腫瘤細胞能量缺乏時，被AMPK磷酸化和KAT5乙酰化的CHKα2能由細胞漿轉位到脂滴表面，同時發揮了蛋白激酶功能，磷酸化脂滴表面蛋白PLIN2/3，從而促進PLIN2/3被分子伴侶HSC70識別，使得PLIN2/3通過自噬途徑被降解。失去PLIN2/3蛋白包被的脂滴暴露出內部的脂類分子，被脂類水解酶和自噬體降解，從而促進腫瘤發生發展。

　　本研究報道了一條新型的細胞響應能量應激，調控脂類代謝的信號路徑，并闡釋了CHKα2的代謝激酶與蛋白質激酶功能轉換的分子機制。該研究不僅為癌癥的個體化治療揭示了新的代謝標記物和分子靶點，而且對靶向腫瘤脂代謝的藥物研發具有重要的指導意義。

　　腫瘤的大量基因突變及特有的微環境，往往導致代謝酶原有的功能改變并賦予其新的非代謝酶功能。該研究是呂志民團隊繼發現糖代謝酶PKM2 （Cell，2012, PMID: 22901803； Molecular Cell, 2014, PMID: 24316223）、PGK1（Molecular Cell，2016, 2017, 2019, PMID: 26942675 , 28238651, 31492635）、KHK-A（Nature Cell Biology, 2016, PMID:2708854； Science Advances, 2019, PMID: 31032410）、PCK1（Nature, 2020, PMID: 32322062）的蛋白激酶活性在腫瘤發生中扮演重要作用之后，發現的第五個具有蛋白激酶活性的代謝酶。這些研究，改變了業界對腫瘤代謝的傳統認知，為腫瘤代謝領域的研究做出了突出貢獻。