恒瑞全球研發總裁張連山：我對雙特異性抗體“很感興趣”

　　今年5月，據FiercePharma網站報道，日本Oncolys BioPharma同意將其溶瘤病毒候選藥物OBP-301（telomelysin）的中國市場權利授予恒瑞醫藥。

　　引入“溶瘤病毒”項目

　　11月30日，恒瑞醫藥正式發布公告稱，公司與Oncolys BioPharma達成協議，有償獲得其在研溶瘤腺病毒產品 OBP-301在中國大陸、香港和澳門特別行政區的開發、生產及商業化的獨家許可權。

　　12月2日，恒瑞醫藥發布補充公告稱，交易金額為不超過一億零兩百萬美金。包括：1）首付款為五十萬美元；2）開發階段里程碑款最高不超過一千四百五十萬美元，銷售階段里程碑款最高不超過八千七百萬美元。 此外，OBP-301產品銷售提成的區間為8%至14%，恒瑞應在銷售提成期間按約定比例根據產品的實際銷售額支付銷售分紅。

　　據公告介紹，OBP-301是通過引入人類端粒酶反轉錄酶啟動子進行基因修飾，從而可以選擇性在腫瘤細胞中進行復制的溶瘤腺病毒。美國已完成的臨床 I 期實驗結果表明OBP-301在黑色素瘤病人中有顯著療效。

　　此外，Oncolys 已經和 Medigen Biotechnology Corp 合作在韓國和臺灣地區開展Telomelysin的肝癌 I/II 期臨床試驗，并且在美國開始了黑色素瘤的臨床II 期。Oncolys 也會盡快在日本開始和放射療法相聯用的食道癌的臨床 I/II 期試驗，以及另一個和免疫檢查點抑制劑聯用的食道癌的臨床 I/II 期試驗。

　　免疫療法布局

　　恒瑞表示，OBP-301產品是對恒瑞現有腫瘤免疫產品線很好的補充。那么，究竟恒瑞在免疫療法領域已經“下了怎樣的棋”呢？12月4日，在2016全球精準醫療（中國）峰會上，恒瑞全球研究總裁張連山博士分享了公司在免疫療法領域的布局策略。

　　對雙特異性抗體“很感興趣”

　　他說：“在免疫療法方面，恒瑞與很多國外藥企處于同一起跑線上。”除了T細胞相關療法，公司也在關注NK細胞、巨噬細胞，以及先天免疫（見上圖）。

　　談及CAR-T療法，張連山博士表示，作為藥企，公司考慮的是，能否開發通用型的細胞治療方法，更重要的是，能否在TCR-T方面有所進展。

　　報告中，張連山博士多次強調了他對雙特異性抗體的“興趣”。據介紹，截止2016年7月，有近50個雙特異性抗體藥物處于臨床研究。Marketwatch報告顯示，到2023年，這一市場規模將達44億美元。恒瑞于2015年上半年開始雙特異性平臺的建設，目前有＞3個雙特異性抗體項目順利進行中。

　　近幾年，大量的案例表明，聯合療法將成為未來癌癥治療的發展趨勢。張連山博士認為，恒瑞豐富的免疫療法產品線也將成為公司開發免疫聯合療法的堅實基礎。

　　PD-1單抗II/III期研究正式啟動

　　說起恒瑞醫藥的免疫療法項目，最為大家熟知的應該是以“高價”有償許可給美國 Incyte 公司的PD-1抗體SHR-1210。今年年初，SHR-1210獲得藥物臨床試驗批件；隨后，恒瑞醫藥在中山大學腫瘤防治中心正式啟動SHR-1210的I期臨床研究。

　　11月16日，恒瑞醫藥公告稱，公司及控股子司上海恒瑞醫藥有限公司于近日開展注射用SHR-1210的II、III期臨床試驗。目前，Incyte 公司在澳大利亞的 I 期臨床已完成劑量遞增實驗，并正據此進行評估，暫停入組，評估后再決定下一步臨床工作。 截至目前，公司在注射用 SHR-1210 研發項目上已投入研發費用約 2331 萬元。

　　生物大分子藥物布局

　　除了免疫療法，演講中，張連山博士還分享了恒瑞醫藥的生物大分子藥物布局。據悉，恒瑞從2010年開始生物大分子藥物的布局，目前已形成一定的規模，研發管線非常豐富，包括了單抗、ADC藥物、雙特異性抗體、細胞免疫療法等。具體見下圖：

　　張連山博士介紹稱，近20年，生物大分子藥物的研發成功率遠高于小分子藥物。一方面，生物大分子選擇性優于小分子，因此，因脫靶毒性失敗的可能性大大降低；另一方面，生物大分子的高選擇性更適合以生物標記為中心的現代開發模式，適應癥更加精準，成功率會隨之提高。

　　抗體藥物作為生物制藥領域的主力軍，經過幾十年的發展已改變了多種疾病的治療現狀。張連山博士表示，近年來，抗體藥物研究也出了一些新的熱點。在技術方面的新方向包括抗體偶聯物、雙特異性抗體；在靶點上的新方向包括免疫檢查點、白介素類；在適應癥方面的新方向包括高膽固醇血癥、阿爾茲海默。

　　結語

　　報告的最后，張連山博士總結了生物藥研發面臨的6大挑戰，包括研發人才匱乏、技術含量高-創新難度大、自主創新能力弱-創新水平低、生產水平落后-設備原料依賴進口、藥物成本問題（個性化治療成本飆升）以及價格壓力。PD-1/PD-L1抗體等免疫療法高昂藥價一直備受關注。他說：“如何解決藥物的可及性和可承受性是需要思考的問題。”