我國學者發現調控造血發育與白血病發生新機制

　　近日，國際學術期刊Journal of Hematology & Oncology發表了中國科學院上海巴斯德研究所張巖研究組與中國科學院生物化學與細胞生物學研究所周斌研究組、蘇州大學熊思東研究組的合作研究成果“The chromatin remodeling subunit Baf200 promotes normal hematopoiesis and inhibits leukemogenesis”，該成果揭示了染色質重塑復合物亞基Baf200在調控正常造血和白血病發生中的重要功能。

圖釋：Baf200基因的缺失加速了小鼠白血病的發展。(a)建立MLL-AF9誘導的急性髓系白血病(AML)模型的模式圖。(b) 二次建模后野生型小鼠和Baf200基因敲除小鼠的生存曲線。

　　造血系統發育是一個高度有序而且等級嚴格的過程，受到轉錄因子與表觀遺傳因子的精準調控。ATP依賴的染色質重塑復合物SWI/SNF是一類在進化中非常保守的表觀遺傳調控因子。在哺乳動物中，根據亞基的組成， SWI/SNF可以分為BAF復合物和PBAF復合物兩類。BAF200是PBAF復合物所特有的亞基，人們在多種癌癥中發現了BAF200亞基的功能失活。Baf200在小鼠心臟和血管發育中起到重要的調控作用。然而，其在小鼠正常造血過程以及白血病中的作用還未被報道。

　　上海巴斯德研究所與蘇州大學聯合培養博士研究生劉露露和上海巴斯德研究所博士研究生萬曉玲在張巖研究員、周斌研究員、熊思東教授的合作指導下，利用Tie2-Cre，Vav-iCre以及Mx1-Cre工具鼠，在造血系統中對Baf200基因進行特異性的敲除。他們發現Tie2-Cre介導的Baf200基因敲除導致了胚胎圍產期死亡，并伴隨有胎肝紅系發育的缺陷。與野生型小鼠相比，Tie2-Cre+, Baf200f/f基因型小鼠胎肝中造血干細胞的數目減少。在競爭性移植實驗中，Tie2-Cre+, Baf200f/f基因型小鼠胎肝中造血干細胞的造血重建能力嚴重受損。Vav-iCre+，Baf200f/f基因型小鼠可以活到成年，但表現為骨髓中造血干細胞和前體細胞的減少以及髓外造血的增加。同樣地，在競爭性移植實驗中，Vav-iCre+, Baf200f/f基因型小鼠胎肝與骨髓中造血干細胞的造血重建能力嚴重受損。通過RNA-Seq實驗，揭示了Baf200調控了部分造血干細胞以及紅系發育相關基因的表達。有趣的是，在MLL-AF9誘導的急性髓系白血病模型中，Baf200的缺失加速了白血病的發展進程，顯示了Baf200在維持正常造血的同時，能夠抑制白血病的發生。該研究首次揭示了Baf200在小鼠正常造血和急性髓系白血病中的重要功能，為白血病的治療提供了理論基礎和新的藥物靶點。

　　該研究獲得了科技部重大研究計劃、國家自然科學基金委與中科院等經費支持。