我國學者在帕金森病發病機制研究方面取得進展

圖 紅細胞釋放的α-突觸核蛋白在腎臟聚集并向腦內傳播，促進帕金森病發生

　　在國家自然科學基金項目（批準號：82271447、81771382、82301430）等資助下，武漢大學張振濤教授研究團隊在帕金森病發病機制研究方面取得進展，研究成果以“α-突觸核蛋白從腎臟向腦內傳播促進帕金森病發生（Propagation of pathologic α-synuclein from kidney to brain may contribute to Parkinson's disease）”為題，于2025年1月23日在線發表于《自然·神經科學》（Nature Neuroscience）雜志。論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41593-024-01866-2。

　　帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是第二大常見的神經退行性疾病，患者表現為靜止性震顫、肌強直和運動遲緩等運動癥狀，以及嗅覺障礙、睡眠障礙和認知障礙等非運動癥狀。我國65歲以上老年人患病率為1.7%，隨著人口老齡化的加劇，其發病率逐年增高。PD特征性的病理改變是黑質致密部多巴胺能神經元變性缺失，殘存神經元內形成病理性包涵體，其主要成分是異常聚集的α-突觸核蛋白（α-synuclein, α-Syn），α-Syn聚集體形成后會沿著神經通路傳播，在新的神經元中誘導更多α-Syn發生聚集，導致病變不斷擴增。因此α-Syn聚集體的形成是PD發病的核心環節，α-Syn聚集體的起源部位是PD領域研究的重要科學問題。傳統觀點認為α-Syn聚集體起源于腦內，但近期研究發現半數PD患者病變起源于外周器官，進而向腦內傳播，稱為“體源性PD”，但尚不清楚這些患者的α-Syn聚集體起源于何處。

　　研究團隊系統檢測了PD患者的外周器官，發現腎臟中存在大量α-Syn聚集體。腎功能障礙是PD的獨立危險因素，而且部分腎衰竭患者的腎臟和神經系統中也存在α-Syn聚集體。進一步研究發現血液中的α-Syn主要通過腎臟代謝，腎功能障礙時α-Syn清除能力受阻，沉積在腎臟中形成聚集體。在PD小鼠模型中誘導腎功能衰竭可顯著加速α-Syn聚集和神經損傷。將α-Syn聚集體直接注射到腎臟，不但在腎臟中誘導α-Syn形成聚集體，還能夠沿著神經通路傳播到腦內，而切斷腎臟的神經支配可阻斷病變向腦內傳播。那么腎臟中沉積的α-Syn來源于何處呢？研究團隊發現紅細胞中含有大量α-Syn，其濃度是腦脊液中的1000倍左右。紅細胞的正常壽命是3個月，腎功能障礙時，紅細胞破碎產生的游離α-Syn不能通過腎臟降解，就會在腎臟中聚集，并向腦內播散，導致PD的發生。特異性敲除PD模型小鼠血細胞中的α-Syn可以顯著延緩病變進展（圖）。

　　本研究發現了腎臟是α-Syn聚集體起源的重要外周器官，不但加深了對PD病變起源的理解，也提示清除外周α-Syn能夠延緩PD的進展，為PD的治療提供了新的思路。