我國學者在胰腺癌腫瘤神經互作機制研究方面取得進展

圖 METTL14介導腫瘤–神經互作驅動胰腺癌疼痛–抑郁共病

　　在國家自然科學基金項目（批準號：82471238、824B2028）等資助下，中山大學謝敬敦教授團隊在胰腺癌腫瘤–神經互作機制研究方面取得進展。研究成果以“METTL14整合腫瘤衍生SAM驅動胰腺癌臂旁核表觀遺傳重構（METTL14 Integrates Tumor-Derived SAM to Drive Parabrachial Epigenetic Rewiring in Pancreatic Cancer）”為題，于2025年11月4日在《神經元》（Neuron）雜志上在線發表。全文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S089662732500755X。

　　疼痛是影響腫瘤患者生活質量的最常見且最顯著癥狀之一。在胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）患者中，約 90% 經歷難以控制的持續性疼痛，且常伴發抑郁等精神共病，這種情況不僅降低治療耐受性，還嚴重影響生存預后。然而，外周腫瘤如何通過影響中樞神經系統重塑從而驅動疼痛–抑郁共病的機制尚未明確。

　　研究團隊通過構建小鼠PDAC模型，結合多組學分析、神經示蹤、光遺傳及化學遺傳學技術，發現外側臂旁核谷氨酸能神經元（LPBNGlu）中甲基轉移酶樣14（methyltransferase-like 14，METTL14）顯著上調，而且是驅動PDAC相關疼痛–抑郁共病的關鍵調控因子。METTL14通過協同腫瘤衍生的S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM），促進腎上腺髓質素（adrenomedullin，ADM）mRNA的N6-甲基腺苷（m6A）修飾，從而誘導神經元過度興奮，增強LPBNGlu–室旁丘腦（PVTGlu）和外側下丘腦（LHGlu）的環路投射，最終導致共病的發生。進一步研究發現，PDAC患者和模型小鼠的循環SAM水平均顯著升高，并與臨床疼痛及抑郁癥狀嚴重程度密切相關。通過蛋氨酸限制飲食降低體內SAM水平，可有效減輕神經元過度興奮，緩解共病癥狀，并同時抑制腫瘤生長，獲得鎮痛-抗癌協同的效果（圖）。

　　該研究明確了腫瘤–神經互作在胰腺癌疼痛-抑郁共病形成中的關鍵作用，揭示了SAM–METTL14–ADM信號通路及LPBNGlu–PVTGlu / LHGlu神經環路介導腦功能重塑的新機制，為胰腺癌共病行為的代謝干預提供了潛在治療靶點。