我國學者在脂肪大腦間通訊調控瘦素敏感性及能量穩態的機制研究方面取得進展

圖 脂肪外泌體調控中樞瘦素敏感性維持能量穩態的模式圖

　　在國家自然科學基金項目（批準號：82450002、82030026、82470865）等資助下，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院畢艷教授團隊與南京大學生命科學學院李靚教授團隊合作，在脂肪-大腦間通訊調控瘦素敏感性及能量穩態的機制研究方面取得進展。研究成果以“脂肪細胞外囊泡是中樞瘦素敏感性與能量穩態的關鍵調控因子（Adipocyte-Derived Extracellular Vesicles Are Key Regulators of Central Leptin Sensitivity and Energy Homeostasis）”為題，于2025年11月12日在《細胞·代謝》（Cell Metabolism）雜志在線發表。論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.10.005。

　　肥胖與2型糖尿病、高血壓等簇集共存，構成復雜疾病網絡并加重醫療負擔。生活方式干預、藥物及代謝手術雖可短期減重，但療效有限且易反彈，瓶頸在于肥胖病因機制尚未完全闡明。機體能量穩態由中樞-外周互作機制調控，其中脂-腦軸是維持長期能量穩態的關鍵反饋系統。瘦素是脂肪分泌、維持長期能量穩態的核心負反饋信號，其作用于中樞瘦素受體（Leptin receptor，LepR）神經元，抑制攝食并促進能量消耗。然而，肥胖常伴瘦素抵抗，阻礙外周能量儲存信號向中樞有效傳遞。盡管針對瘦素抵抗機制研究已近三十年，但傳統視角主要聚焦中樞內事件，未能從系統層面揭示其起始機制。

　　研究團隊利用細胞外囊泡（Extracellular Vesicles，EVs）示蹤平臺，結合病毒介導的基因編輯技術和多種轉基因小鼠，發現脂肪EVs及其微小RNA（MicroRNAs，miRNAs）是調控中樞瘦素敏感性和維持能量穩態的關鍵因子。研究團隊通過小RNA測序和人工智能靶點分析，對脂肪EV miRNA 功能特征進行分類：一類為瘦素增敏型，通過抑制LepR信號負反饋因子增強信號；一類為瘦素去敏型，通過抑制LepR信號下游效應分子減弱信號。健康狀態下脂肪EV富含瘦素增敏型miRNA，其缺失是瘦素抵抗及肥胖的關鍵驅動因素。該研究闡明了脂肪EVs的腦靶向機制，構建高效腦靶向工程化外泌體，實現向中樞精準遞送瘦素增敏型miRNAs，能顯著恢復中樞瘦素敏感性，促進減重并實現代謝重建（圖）。

　　該研究從系統角度闡明脂-腦通訊異常是驅動中樞瘦素抵抗的核心機制，證實脂肪EVs及其miRNAs是調控中樞瘦素敏感性的關鍵分子。該研究推動瘦素抵抗研究范式由傳統“以大腦為中心”轉向“器官間通信”，為解決中樞瘦素抵抗及肥胖治療開辟潛在全新策略。