我科學家首次詳盡揭示肝癌免疫圖譜

　　對研發抗癌新藥意義重大

　　近日，我國科學家對取自多個肝癌患者的5000余個T細胞逐個進行了基因測序，從而勾勒出每個細胞的基因表達圖譜，這是世界上首次對癌癥患者體內的T細胞在單細胞層面上進行如此大規模的詳盡分析，為未來發現肝癌及其他癌癥的免疫療法奠定了基礎。

　　這項由北京大學生命科學學院BIOPIC中心、北大-清華生命科學聯合中心教授張澤民，首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院暨北京大學第九臨床醫學院肝膽胰外科主任彭吉潤教授，以及美國安進公司（AMGEN）歐陽文軍博士共同合作的研究成果近日發表在國際期刊《細胞》上，本報記者就此獨家專訪了彭吉潤。

　　發現抗腫瘤藥物研制的潛在靶點

　　“人體內每天都會有無數新細胞誕生，有些可能會在遺傳和性能上表現異常，有惡變的傾向，而T細胞作為存在于人體淋巴系統內的免疫細胞，能夠監測并攻擊這些‘內奸’，將它們及時殺滅。”彭吉潤說，盡管如此，腫瘤細胞卻能夠想盡辦法逃過監測，這種現象被稱為免疫逃逸，是腫瘤細胞能夠躲避攻擊、不斷增殖的原因。因此，弄清楚腫瘤細胞躲避攻擊的原理，就有可能開發出藥物“激活”T細胞，讓它們殺死腫瘤細胞。

　　彭吉潤介紹，T細胞的功能紊亂和抑制性T細胞的大量存在，是腫瘤細胞逃避人體免疫監測的重要原因，而針對這兩類細胞尋找治療靶點則是免疫療法的主要方向。“通過某種作用，腫瘤細胞可能會使T細胞過早‘衰老’，或者喪失攻擊的‘子彈’，甚至可能被‘策反’，對其他同類也進行抑制。”彭吉潤說，此次研究發現肝癌組織內存在大量過早“衰老”的殺傷性T細胞，而在這種類型的T細胞中又發現了抑制型T細胞，據此可以推斷出，正常T細胞會先變得“衰老”，繼而具有抑制其他同類的功能，這就描繪了腫瘤細胞躲避人體免疫的具體過程。

　　在此次的研究中，還發現一個被稱為Layilin的基因在“衰老”的殺傷性T細胞和抑制性T細胞中都有異常表達，體外實驗也證明該基因表達異常對T細胞有抑制調節作用，因此“Layilin基因有可能成為一個免疫療法的新靶點”。彭吉潤表示，這意味著通過對腫瘤細胞與這個靶點間作用機制的研究，未來也許能夠開發出對這個靶點起作用的抗癌新藥物。

　　為治療肝癌提供新可能

　　“20余年前，人們發現T細胞上存在著程序性死亡受體-1（PD-1）這個靶點，如今對該靶點作用的抗癌藥物已經挽救了很多腫瘤患者的生命。”彭吉潤說，“PD-1就像是T細胞上的‘剎車器’，腫瘤細胞能拉‘剎車器’，使T細胞‘剎車’，不再攻擊腫瘤細胞。”

　　依據該原理開發的抗癌藥物在惡性黑色素瘤和肺癌的治療上已有顯著成果。“這種藥物相當于在PD-1上覆蓋了一層保護裝置，使腫瘤細胞無法拉‘剎車器’，T細胞就會正常攻擊。”彭吉潤說。然而由于受到DNA變異數目、腫瘤內部存活淋巴細胞的水平以及藥物靶點的表達等因素影響，這種藥物在不同病人及不同癌癥上的效果卻很不均一。例如，對大部分肝癌患者、1/3左右的肺癌患者沒有明顯作用。這就需要進一步詳盡研究單細胞水平，發現人體內的淋巴細胞與腫瘤細胞的更多相互作用，為開發新抗癌藥探索更多路徑。

　　他介紹，此次發表在《細胞》上的研究成果，對肝癌患者的血液、腫瘤周圍、腫瘤與正常組織的交界處以及腫瘤內部提取的5000余個T細胞進行了單細胞分析。“這是一種新興的生命科學分析方法，通過分析每個細胞的DNA、RNA以及其上諸多分子團的性能，來發現治療腫瘤的靶點，此次是分析了T細胞上與腫瘤免疫有關的分子團以及其他生物有效標志物，為研制新藥做最基礎的生命科學層次的探索。”彭吉潤說。

　　“除了Layilin基因，此次所形成的數據庫里還蘊藏著很多靶點信息，因此這是一個名副其實的‘寶庫’。”彭吉潤表示，更多靶點的發現，意味著有可能開發出新型抗癌藥物，挽救更多人的生命。

　　為全球科學家提供數據“寶庫”

　　盡管單細胞分析非常有效，但由于每個細胞上蘊含的遺傳和生物信息量特別大，因此需要花費大量的時間和精力，這也是國際上此前從未有過對腫瘤患者體內的免疫細胞進行如此大規模詳盡研究的原因之一。而此次的研究整整耗費了3年時間，在國際上首次利用單細胞分析法對如此大量的免疫細胞進行分析，并首次揭示肝癌的詳盡免疫圖譜，構建了肝癌患者人體免疫細胞基因表達的海量數據庫。

　　對于這項研究，《細胞》期刊一位匿名評審專家在評審意見中迫不及待地表示：“必須要讓它盡快發表，因為這些數據實在太有價值了。”

　　“假如把與肝癌相關的免疫細胞的信息比喻成厚厚的一本書，那么我們目前所面對的就是這本書所撕成的碎片，每一個碎片都蘊含著信息，而這次研究所獲得的信息量就像這些碎片的數量一樣多，是無法計量的海量數據庫。”在彭吉潤看來，這個數據庫中蘊藏著解析人類抗擊癌癥的大量“密碼”，需要科學家們一步步去拼接、解碼。

　　目前，該數據庫已向全球開放，有興趣的科研同行都可獲取這些信息。“也許就會有人從中發現對治療腫瘤有用的信息，從而開發出新的抗腫瘤藥物。”彭吉潤說，“我們為大家打開了‘寶庫’的大門，并拿出了一兩件奪目的寶物，而里面究竟還有些什么寶藏，還要繼續‘發掘’和‘清點’。”