化學所在鉑類抗癌化合物分子作用機制研究方面取得進展

金屬抗腫瘤藥物損傷DNA會導致一系列細胞應激反應，其中最直接的就是多種核蛋白對DNA損傷的識別和結合，因此探索DNA結合蛋白對藥物抗癌活性的調控作用具有重要意義。中國科學院化學研究所研究員汪福意團隊利用功能化納米金作為親合富集工具，應用基于質譜的蛋白質組學研究方法，從腫瘤細胞裂解液中富集、捕獲和定性、定量鑒定了特異性結合鉑類抗癌藥物交聯損傷DNA的蛋白質（J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 2948-2951; Anal. Chem. 2019, 91, 6035-6042）。研究發現，人源細胞核蛋白陽性共激活因子PC4特異性識別反鉑類抗癌化合物（trans-PtTz）交聯損傷DNA，在反鉑損傷DNA的細胞應答過程中可能起到重要的調控作用。 

　　近年來，研究人員利用飛行時間二次離子質譜（ToF-SIMS）成像技術在單細胞水平上研究了鉑類抗腫瘤化合物的亞細胞分布以及其與生物靶分子的相互識別和相互作用，原位觀察到細胞內高遷移率族蛋白HMGB1與順鉑損傷DNA的特異性結合（Anal. Chem. 2020, 92, 15517-15525），并且首次發現順鉑損傷DNA阻礙關鍵轉錄因子Smad3與DNA的結合并抑制Smad3的轉錄活性（Chem. Sci. 2021, 12, 5419-5429）。 

　　近日，該團隊和山東中醫藥大學教授王世軍合作，通過質譜定量蛋白質組學分析方法，研究發現一種G-四鏈體誘導和穩定劑吡啶駢他叮（PDS）可以顯著下調HeLa宮頸癌細胞中PC4蛋白的表達，同時顯著增強反鉑配合物trans-PtTz的抗腫瘤活性。結合前期研究結果，研究人員利用電感耦合等離子質譜（ICP-MS）定量分析和ToF-SIMS成像分析（圖1）進一步表明，PC4與反鉑損傷DNA的特異性識別和結合可能啟動細胞對鉑損傷的修復，從而降低反鉑配合物的抗腫瘤活性；PDS可以通過下調PC4表達，抑制鉑損傷DNA的修復，顯著提升細胞中鉑的積累，這可能是其增強反鉑抗腫瘤活性的主要原因（圖2）。該成果為構建具有更強抗癌活性的新型金屬抗腫瘤藥物提供了新思路。相關研究成果發表在Nucleic Acids Research上。