抗生素的副作用：影響青春期后的骨骼發育

　　眾所周知，腸道菌群對我人體健康至關重要，大多數時候，我們都能與它們和諧共處。腸道微生物組調節我們的一系列生物功能，其中包括骨骼健康。

　　如何維持腸道菌群的平衡呢？在健康飲食之外，很多人都知道抗生素不能過多服用的道理。因為抗生素濫用不僅會讓病菌產生耐藥性，還容易殺死腸道中的有益菌，帶來健康隱患。

　　近日，美國南卡羅萊納醫科大學(MUSC)骨骼免疫學的研究人員發現抗生素會破壞健康腸道微生物組對青春期后骨骼發育的影響。該研究結果于2019年1月16日發表在《American Journal of Pathology》上，表明抗生素破壞腸道微生物群會誘導促炎反應，導致破骨細胞活性增加。

　　研究通訊作者、助理教授Chad M. Novince博士從事微生物對骨骼免疫和骨骼發育影響的研究，他說：“抗生素作為青春期后骨骼發育過程中腸道菌群骨免疫反應的關鍵外源性調節劑。已有研究證明抗生素會擾亂微生物組，但這是第一次評估抗生素對調節骨細胞和整體骨骼表型的免疫細胞下游影響的研究。這項工作將整個“故事”融合在了一起。”

　　青春期后的發育階段是可塑性的關鍵時期，支撐著大約40%的峰值骨量。Novince實驗室最近的研究表明，腸道微生物組有助于骨骼健康。為了確定抗生素干擾腸道菌群對青春期后骨骼發育的影響，Novince與包括微生物學家Alexander V. Alekseyenko博士在內的MUSC研究團隊合作。他們使用三種抗生素混合物對小鼠進行治療后發現，抗生素導致腸道微生物發生重要改變，引起多種細菌發生特殊變化。Novince說：“Alekseyenko博士的加入對于團隊來說是巨大的助力。”

　　在小鼠的腸道菌群被抗生素破壞后，Novince的實驗室測試了它們骨骼系統的完整性。抗生素誘導的腸道菌群變化對皮質骨的影響很小，然而，骨小梁卻發生了明顯變化，其骨質類型經歷了高骨代謝率。雖然過去的研究關注了抗生素治療對整體骨骼中骨細胞密度的影響，但是該研究集中在骨骼維持的細胞細節。骨代謝受骨再吸收（破骨細胞）和骨形成（成骨細胞）之間的平衡來控制。有趣的是，成骨細胞沒有變化，而破骨細胞的數量、體積和活性都增加了。

與對照組小鼠（左側）相比，接受抗生素治療的小鼠（右側）導致骨髓MDSC細胞增加。圖片來源: Dr. Chad Novince of the Medical University of South Carolina

　　為了確定導致破骨細胞活性增加的原因，Novince評估了幾種破骨細胞信號分子的水平。他們發現，在接受抗生素治療動物的循環系統中，促進破骨作用的信號分子水平增加，這表明破骨細胞活性增加的原因是機體對微生物組變化的特異性免疫反應的結果。

　　接下來的主要問題是，抗生素如何影響骨髓環境中的免疫細胞。

　　該研究第一作者Jessica D. Hathaway-Schrader博士說：“我們的研究實際上能夠深入骨髓環境中特定的適應性和先天免疫細胞機制，從而證明這對骨髓細胞有影響。。”

　　通過對骨髓中的免疫細胞群進行分析，他們驚訝地發現在接受抗生素治療的小鼠體內髓源性抑制細胞（MDSC）顯著增加。已知MDSC在各種疾病期間調節先天性和適應性免疫應答，但尚未在健康方面進行廣泛研究。此外，抗生素治療抑制了抗原在骨髓中的表達和處理。

　　總而言之，Novince的團隊發現，被抗生素擾亂的腸道菌群會導致免疫細胞與骨細胞之間的通信異常。雖然這項研究使用了廣譜抗生素混合物來破壞腸道細菌的組成，但這些結果值得進一步研究。未來的研究目標是找到更適合人類的抗生素療法。

　　Novince說：“我們還應該進行臨床試驗，以確定特定抗生素對腸道微生物組的影響。這項研究將支持開發靶向微生物組的預防和治療骨骼惡化的非侵入性治療干預措施。”