抗瘧疾新藥Tafenoquine簡介

　　瘧疾（Malaria）由一種叫作瘧原蟲的寄生蟲引起，通過受感染蚊子的叮咬傳播。這種寄生蟲在人體的肝臟中繁殖，然后感染血紅細胞。瘧疾的癥狀包括發燒、頭痛和嘔吐，通常在蚊子叮咬后10-15天顯現。如不治療，瘧疾可能中斷對維持生命的重要器官的供血，從而迅速威脅生命。

　　WHO《2017年世界瘧疾報告》顯示，2016年，在91個國家發生2.16億瘧疾病例，高于2015年的2.11億例。2016年全球瘧疾死亡總數達44.5萬，之前一年是44.6萬。雖然瘧疾新發病例率總體上已經下降，但自2014年以來下降趨勢趨緩，且在某些地區有所逆轉。瘧疾死亡率的趨勢與此類似。非洲區域仍占全世界瘧疾病例和死亡總數約90%。可見，距離實現世衛組織2030目標"使瘧疾病例發病率降低至少90%；使瘧疾死亡率降低至少90%；在至少35個國家消除瘧疾；在所有無瘧疾國家防止瘧疾卷土重來。"任重而道遠。

　　瘧疾的治療，行之有效的藥物是關鍵。在抗瘧疾藥物的發展過程中，金雞納曾是主要的治療藥物，但因其對生長環境要求高，價格昂貴，難以在臨床上推廣使用。后來，在金雞納中提取出了奎寧，該藥在今后使用了100多年。隨著人工合成抗瘧藥的出現，極大地提高了瘧疾的治愈率，其主要有喹啉類、嘧啶類以及奎寧衍生物類。然而隨著抗藥瘧原蟲的出現，喹啉類和奎寧類衍生物的療效大大降低。在上世紀70年代，我國科學家發現的青蒿素具有高效、低毒的特點。然而，近些年來，抗瘧藥物研究進展緩慢， 耐藥性始終是瘧疾治療領域要面對的難題。近些年來，FDA鮮有批準抗瘧疾新藥。2018年7月20日，FDA批準了葛蘭素史克的他非諾喹（Tafenoquine），用于正在接受適當抗瘧藥物治療急性間日瘧原蟲感染的16歲及以上瘧疾患者，根治由間日瘧原蟲導致的瘧疾，另外FDA為嘉獎GSK在熱帶病藥品研發方面的貢獻，給予其一張優先審評劵。

　　藥物簡介

　　英文名：Tafenoquine

　　中文名：他非諾喹

　　分子式：C24H28F3N3O3

　　該藥為8-氨基喹啉衍生物，具有抗間日瘧生命周期的活性，包括位于肝臟中的休眠形式的間日瘧原蟲。

　　ZL情況：

　　通過檢索發現，他非諾喹最早的相關化合物ZL由美國軍方申請，最早的關于他非諾喹的研究也是由美國軍方開展的，后與GSK合作開發該藥物。2000年以后GSK申請了兩篇化合物制備ZL，60度制藥在2015年申請了他非諾喹的用途ZL。GSK和60度制藥的兩篇ZL均有中國同族ZL，2018年GSK和60度制藥的他非諾喹均獲得了FDA批準。

　　制備方法

　　該藥物制備方法較為簡單，沒有涉及到難度較大的反應。2,6-二甲氧基-5-氯-4-甲基喹啉（2）在五氧化二磷和硝酸鉀作用下，硝化后得到的化合物3與間三氟甲基苯酚反應生成化合物4，然后經鈀炭還原硝基得到化合物5，再與4-碘-1-苯二甲酰亞胺基戊烷反應，生成化合物6，后經脫保護之后得到成品他非諾喹。

　　小 結

　　他非諾喹的出現，能夠根治間日瘧原蟲導致的瘧疾，為將來在全世界范圍內消除瘧疾做出了重大貢獻，在不久的將來，該藥將會造福成千上萬的患者。