抗癌免疫療法，和它帶來的“超級幸存者”

　　(一）

　　2002年初，40歲的Joseph Rick被診斷為晚期黑色素瘤，一年多后，所有治療宣告失敗，癌癥也已經轉移到全身，他體重從200斤降到80斤，生命岌岌可危。2003年底，醫生告訴了他實情，勸他回家做好最壞打算。2003年圣誕節，Joseph給自己買的圣誕禮物是一塊墓地。

　　但13年后，54歲的 Joseph獲得心理學博士，專門研究重癥病人心理。

　　無獨有偶，2004年初，22歲的Sharon Belvin正在準備自己的婚禮，突然晴天霹靂，她也被診斷晚期黑色素瘤，并且已經肺轉移。在接下去的幾個月，她接受了所有可能的治療手段，但效果都不理想，新的癌細胞到處滋生。醫生告訴她，再活六個月的機會不到50%。

　　但12年后， 34歲的Sharon完成了婚禮，并且有了一雙漂亮的兒女。

　　Joseph和Sharon，兩位曾被癌癥宣判死刑的人，不僅還活著，而且非常健康，體內查不出任何癌細胞。

　　這樣的人，我們稱為“超級幸存者”（Super-Survivor）。

　　（二）

　　給予他倆新生命的，是同一個新型免疫藥物，叫CTLA4抑制劑，商品名叫Yervoy。據估計，它已經治愈了超過一千名晚期黑色素瘤患者。

　　CTLA4抑制劑，和最近火爆無比的PD1抑制劑原理類似，都屬于“免疫檢驗點抑制劑”。

　　免疫細胞是我們身體的保護神。有很多因素可以激活免疫細胞，來對抗各種病原體，清除體內壞死細胞，殺滅癌細胞等。但任何東西都是過猶不及，當免疫細胞過于活力四射的時候，容易誤殺“圍觀的吃瓜群眾”正常細胞。因此，機體進化出了一些“剎車機制”，來平衡免疫系統，防止它使出“洪荒之力”。

　　CTLA4和PD1，這倆存在于免疫細胞上的蛋白，就是這樣的“剎車”，我們叫它們“免疫檢驗點”。

　　癌細胞知道了這個秘密，于是進化出了猛踩剎車的能力，免疫檢驗點被啟動，免疫細胞無法完成對癌細胞的追殺。

　　“免疫檢驗點抑制劑”，無論是CTLA4抑制劑，還是PD1抑制劑，都是為了釋放被腫瘤踩住的剎車，讓免疫細胞去碾壓癌細胞。

　　現在PD1藥物火爆得一塌糊涂，幾乎成了免疫療法的代名詞，但實際上，在PD1顯示療效之前，2011年CTLA4抑制劑Yervoy被FDA批準上市，才是真正新一代免疫治療藥物興起的標志。

　　坦白地說，當Yervoy上市的時候，并沒有掀起太大的波瀾，遠沒有后來的PD1藥物Keytruda或者Opdivo火爆。很多專家都不看好Yervoy，認為只是一個很普通的藥。主要原因有二：

　　1：副作用不小

　　Yervoy的原理是激活免疫系統來對抗癌癥。但是過度激活免疫系統也是很危險的，可能造成嚴重腹瀉，皮疹等“免疫副作用”。它們和化療副作用不一樣，但同樣危險。在第一個3期臨床試驗中，60%使用Yervoy的患者病人出現了免疫副作用，其中10%~15%是嚴重副作用，不少人無法堅持，被迫退出了臨床試驗，甚至有14名使用這個藥物的患者死亡，其中至少7名是由于免疫系統被過度激活。

　　2：效果很普通

　　臨床試驗中，Yervoy治療病人的中位生存率是10個月左右，而對照組是7個月左右。當時很多人下結論：Yervoy能平均延長壽命3個月，并不驚艷。

　　大家可以看看下面這個生存曲線圖，黃色是治療組（Yervoy+化療），藍色是對照組（只用化療），可以看出雖然顯然黃色好一些，但好得不多。后來多項臨床試驗證明，使用Yervoy藥物的患者，也只有25%左右能活過3年。

　　療效一般，副作用不一般，因此，沒什么人覺得Yervoy是革命性藥物。

　　（三）

　　但隨著時間推移，這個藥看起來越來越好，甚至有點神奇。

　　一方面隨著經驗積累，副作用開始慢慢可控，沒那么恐怖。但更主要原因是大量Joseph和Sharon這樣存活超過10年的“超級幸存者”出現了，這是以往幾乎任何抗癌藥物都沒有見過的！

　　剛才提到，使用Yervoy，3年存活率是25%左右，對比化療的12%，有進步，但不驚艷。但誰也沒有想到，整整10年過去了，使用Yervoy患者，存活率依然在20%以上！

　　下面這張長期追蹤的生存圖非常直觀：使用Yervoy免疫療法，36個月以后生存曲線幾乎是水平的，說明3年以后，幾乎沒有患者死亡。換句話說，雖然這個藥對很多人無效，但一旦起效，并且突破3年這個坎，患者就有極大機會能活到10年，成為“超級幸存者”，很多人可以說被治愈了!

　　這才是免疫療法真正牛x的地方！

　　歷史上，晚期黑色素瘤病人2年存活率僅為15%，而現在一個新藥，讓10年存活率超過20%。

　　這還只是個開始！

　　3年后，PD1免疫療法橫跨出世，徹底引爆了抗癌圈，因為它副作用更小，而效果更好。更神奇的是，1+1>2，當使用CTLA4抑制劑+PD1抑制劑的混合療法，黑色素瘤療效再次提高了一個臺階。

　　對比兩年生存率，CTLA4抑制劑是30%，PD1是45%，而CTLA4+PD1混合療法高達75%!

　　混合療法使用還比較新，長期生存數據未知，但完全有理由相信，這里面會出現更大量的“超級幸存者”。

　　（四）

　　現在，把多數黑色素瘤變為慢性病，并治愈部分患者，已經是非常現實的目標。

　　不僅是黑色素瘤，目前CTLA4+PD1的混合免疫療法正在更多類型腫瘤里面測試，已經有些不錯的苗頭，值得期待。

　　當然，我們也要非常清楚知道，目前的免疫療法對大部分癌癥效果還不好。科學家現在努力的方向，是找到更好的新療法，尤其是更好的組合療法，來幫助更多的患者。

　　有時候，只需要突破一個瓶頸。

　　20年前，格列衛突破了慢粒白血病瓶頸，現在，免疫檢驗點抑制劑突破了黑色素瘤的瓶頸，CAR-T突破了大批兒童急淋白血病瓶頸，下一個會是誰呢？

　　新型靶向藥物？先天免疫系統激活劑？新抗原免疫療法？雙特異性抗體？癌癥疫苗？溶瘤病毒？通用性免疫細胞療法？

　　抗癌新藥開發從未如此熱鬧，大戲一出接著一出，波瀾壯闊。毫無疑問，無論對科學家，患者，還是投資者，現在都是歷史性的時刻。

　　2011年，對付惡性黑色素瘤，主流方案是化療，患者五年生存率10%。短短5年后，2016年，多數患者會在新型靶向藥物和免疫藥物治療下，成為“超級幸存者”。

　　無論對黑色素瘤患者，還是醫生來說，這都是夢幻的5年。

　　現在，期待更多其它患者，也能盡快得到屬于他們的夢幻5年。

　　本文首發于“菠蘿因子”。