挑戰常規！CAG重復序列決定著亨廷頓舞蹈病發病時間

　　亨廷頓舞蹈病（Huntington's disease, HD）是一種遺傳性的致命性疾病。在這種疾病中，大腦中的神經細胞隨著時間的推移而遭受破壞。它在生命中的任何時候都可能變得明顯，但通常開始于一個人的三四十歲。在一項新的研究中，來自亨廷頓舞蹈病基因修飾物聯盟（Genetic Modifiers of Huntington’s Disease Consortium）的研究人員針對HD發病時間的這個普遍接受的觀點提出了質疑。相關研究結果發表在2019年8月8日的Cell期刊上，論文標題為“CAG Repeat Not Polyglutamine Length Determines Timing of Huntington’s Disease Onset”。

圖片來自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.06.036。

　　HD和許多其他神經退行性疾病是由遺傳發生擴增的CAG重復序列引起的，其中CAG密碼子編碼一種稱為谷氨酰胺的氨基酸。這些疾病的發病年齡與擴增的CAG重復序列的長度呈負相關，而且被認為是由DNA中這種CAG重復序列編碼的多聚谷氨酰胺（polyglutamine）的毒性增加所致。

　　當美國馬薩諸塞州綜合醫院基因組醫學中心分子神經遺傳學部門的James Gusella博士、Jong-Min Lee博士、Marcy MacDonald博士及其同事們分析了9000多名HD患者的信息時，他們發現HD發病時間是由于個體DNA中擴增的CAG重復序列的特性，而不是由于多聚谷氨酰胺的長度決定的。

　　此外，這些研究人員發現，參與DNA維持和修復的多個基因可以改變HD發病的時間，這就使得它比基于遺傳的CAG重復序列的長度預期的更早或更晚地發生。

　　Gusella說道，“我們的數據支持這樣的假設，即CAG重復序列的這個關鍵特性是它隨著個體年齡的增長而發生進一步擴增的傾向，從而導致特定腦細胞中的CAG重復序列越來越長，直到達到臨界閾值長度并產生毒性。通過在這種疾病過程的早期著重關注DNA重復序列本身而不是它編碼的蛋白，我們的研究結果改變了科學家們對HD和其他DNA重復序列疾病的看法。”

　　這些研究結果表明，CAG重復序列本身或者改變它在神經元中擴增的DNA維持過程可能是可開發能延遲或預防HD和其他重復序列疾病發病的治療方法的潛在靶標。Gusella說道，“目前已有許多方法可以改變HD中CAG重復序列的長度或純度，并開發抑制或激活特定DNA維持蛋白的藥物。”