李曉江團隊開發治療亨廷頓舞蹈癥的新方法

　　近日，暨南大學李世華教授、閆森研究員和李曉江教授等在 Advanced Science 期刊發表了題為：A Specific Mini-Intrabody Mediates Lysosome Degradationof Mutant Huntingtin 的研究論文【1】。

　　該研究成功構建了一種Mini-intrabody策略，可以把突變亨廷頓蛋白帶入溶酶體進行降解而減少毒性，從而亨廷頓舞蹈癥（HD）的治療提供一種新的方案。

　　在這項研究中，研究團隊構建了一個小的intrabody肽段（SM3），它可以在識別和結合mHTT之后，再將mHTT帶入到溶酶體，從而通過激活溶酶體自噬途徑達到降解mHTT的目的。此外，研究結果表明，通過腦立體定向注射和眼眶靜脈注射遞送AAV-SM3兩種給藥方式均有效的降低了亨廷頓舞蹈癥小鼠大腦中的可溶性和不溶性mHTT，并有效改善了亨廷頓舞蹈癥相關的膠質增生等神經病理和運動障礙。總的來說， SM3為成年期治療HD提供了一種新的治療策略。

　　AAV-SM3降解 HD小鼠大腦中mHTT：（a）用于腦注射和靜脈注射的AAV-PHP.eB-HA-SM3 病毒載體的示意圖（b）注射AAV-GFP或AAV-SM3的HD KI-140Q小鼠中mEM48抗體染色的代表性全腦矢狀圖。ctx：大腦皮層；str：紋狀體；hip：海馬體；LV：側腦室。比例尺：1mm。（c）HD KI-140Q 小鼠紋狀體中mHTT聚集體（mEM48）染色的代表性圖像和聚集體的定量分析（n = 4）。

　　由于隨著年齡的增長，亨廷頓舞蹈癥患者的病理和臨床表現都會隨之加重。Mini-intrabody的研究無疑為亨廷頓舞蹈癥疾病中后期的治療提供了一種潛在的小分子治療手段，并且為阿爾茨海默病、帕金森病和漸凍癥等其它由蛋白質錯誤折疊引起的神經退行性疾病的治療也提供了新的思路和治療方法。這項研究也是李曉江團隊繼今年2月在 Nature Biomedical Engineering 發表基因治療亨廷頓舞蹈癥豬模型【2】后的又一篇治療性論文。

　　暨南大學粵港澳中樞神經再生研究院李世華教授，閆森研究員和李曉江教授為該論文的共同通訊作者。暨南大學博士研究生李彩娟和林穎琪為該論文的共同第一作者。