挖掘“不可用藥”寶庫

　　最近，Thom?和Ebert課題組探索了其他轉錄因子是否也可以通過類似的機制降解，在新發表于《Science》雜志的文章中，他們介紹了改性沙利度胺可以降解不同鋅指轉錄因子，這是設計潛力藥物的第一個步驟。

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　　大多數FDA批準小分子藥物都是用來抑制生物催化化學反應的蛋白質機器“酶”的 ，然而，許多在健康或疾病中起關鍵作用的生物蛋白并不是酶，其中，轉錄因子就是一類特別有趣的藥物靶點，它們是基因表達的“開關”，當它們出錯時，就會導致發育障礙或癌癥。

　　很長一段時間以來，轉錄因子一直被認為是“不可用藥”的，因為它們缺乏藥物結合的催化活性位點。2014年，用來治療多發性骨髓瘤和其他血液癌癥的重要藥物“沙利度胺(Thalidomide)”及其類似物被發現可以用來使轉錄因子失活。這些藥物并沒有抑制它們的靶蛋白，而是招募E3泛素連接酶，標記這些蛋白質為“垃圾”，然后讓細胞把它們當廢物處理掉。

　　最近，Thom?和Ebert課題組探索了其他轉錄因子是否也可以通過類似的機制降解，在新發表于《Science》雜志的文章中，他們介紹了改性沙利度胺可以降解不同鋅指轉錄因子，這是設計潛力藥物的第一個步驟。

Nicolas Thom?

　　全蛋白質組鋅指結構篩選

　　研究人員將研究重點聚焦于降解轉錄因子的一個關鍵的鋅指結構。鋅指是一小塊結合鋅離子的蛋白質結構域，該區域通常是與DNA、RNA或其他蛋白結合的模塊。人類有超過800種蛋白質攜帶鋅指結構，總計包含超過6500個獨立的鋅指結構域，它們構成了最大的一類假定存在的轉錄因子。

　　鑒于此前發現了單個鋅指結構域足以使特定轉錄因子對藥物介導的降解敏感，于是，研究人員開始調查是否存在其他類似例子。通過建立已知的所有人類鋅指結構域文庫，并將它們與熒光蛋白穩定性標記物相連，研究人員總共鑒定了11個可導致降解的鋅指結構域。“從6500個鋅指中篩出11個，這是一個良好的開端，”Thom?實驗室的博后學者、文章共同一作Georg Petzold說。“但是蛋白質降解是一個多步驟過程，加入E3泛素連接酶并不一定導致降解。”

　　因此，研究人員檢查了鋅指-降解的前一個步驟——招募CRL4CRBN泛素連接酶，在體外又鑒定出150個鋅指能與該連接酶結合。“盡管這些鋅指在細胞內沒被降解，但結果依然令人鼓舞，這比最初的11個靶標又多了許多希望，”Nicolas Thom?解釋。

　　理性設計

　　結構分析顯示，藥物和鋅指之間的特異性依賴于側鏈的一種氨基酸，換句話說，有可能設計不同藥物針對不同鋅指。為了驗證這個假設，研究人員用兩種最新的沙利度胺衍生物重復了細胞篩選，發現不同藥物確實可以降解不同鋅指類型。

　　“我們不僅發現了沙利度胺類似物的新靶點，而且指出了這些靶點的選擇特異性，”Petzold說。“鋅指文庫是篩選此類化合物的好方案，這里面有許多有潛力的藥物有待挖掘！”