揪出脂肪肝變肝癌的“推手”！中國院士團隊發現MASH治療新靶點

隨著全球肥胖癥的流行，與代謝功能障礙相關的脂肪肝疾病（MASLD）已成為全球最常見的慢性肝臟疾病。

與代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎（MASH）是MASLD的一個更嚴重的階段，其特征表現為肝細胞膨脹、小葉炎癥以及常常伴有竇周纖維化。如果未得到妥善治療，MASH可能會發展為肝硬化和肝細胞癌。盡管最近批準了THR-β激動劑resmetirom和GLP-1受體激動劑司美格魯肽，但對于MASH的有效藥物治療仍急需開發。

中國科學院院士、武漢大學教授宋保亮團隊研究發現，通過系統性或肝細胞特異性地消除編碼糖蛋白非轉移性黑色素瘤蛋白B（Gpnmb）的基因——這是 MASH 中表達量最高的基因之一，能夠保護小鼠免受飲食誘導的 MASH 的影響。2月18日（農歷大年初二），相關研究在線發表于《自然》。

論文截圖

該團隊研究發現，MASH 的進展是由分泌的 GPNMB 胞外域（G-ECD）驅動的，而非全長 GPNMB。人類患者血清中的 G-ECD 水平與 MASH 的嚴重程度呈強正相關。

通過對細胞表面展示的跨膜蛋白庫進行無偏篩選，該研究發現與受體酪氨酸激酶（RYK）相關是 G-ECD 的功能性受體。肝細胞特異性地消除了 Ryk 后，能夠保護小鼠免受 MASH 的影響，并消除了 G-ECD 的致病作用。

從機制上講，G-ECD 與 RYK 結合激活了 ERK1/2 信號通路，從而導致 PPARγ-CD36 和 SREBP1C 通路的轉錄激活，這些通路促進肝臟脂質攝取和脂質生成。針對 GPNMB–RYK 軸的多種治療策略，包括疫苗接種、短發夾 RNA、中和抗體以及 N-乙酰半乳糖胺小干擾 RNA——在臨床前模型中有效地預防和治療了 MASH。

該研究表明，GPNMB–RYK 軸是一種新的致病性配體-受體通路，并且是一個有前景的 MASH 治療靶點。

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