揭示代謝型谷氨酸受體結構、二聚化及功能調控機制

　　代謝型谷氨酸受體（mGlu）屬于C類G蛋白偶聯受體（GPCR）家族，是人體內最重要的神經遞質受體之一。目前在人體內共發現了8種代謝型谷氨酸受體（mGlu1-8），其功能涉及學習、記憶、情緒以及疼痛感知等，是阿爾茲海默癥和精神分裂癥等疾病的治療靶點。然而，因其結構與功能研究方面尚無突破，迄今尚無這類受體的靶向藥物成功上市。

　　近期，新藥研究國家重點實驗室聯合中國科學院生物物理所和華中科技大學組成的研究團隊通過解析不同代謝型谷氨酸受體的結構，發現不同受體以不同方式形成同源二聚體將各自構象穩定在非活化狀態。mGlu2二聚體中的兩個跨膜結構域彼此靠近，通過各自的第四跨膜螺旋（TM4）形成緊密的相互作用，這種二聚體界面為該受體亞型所特有。基于mGlu2分別處于非激活態、激活中間態和完全激活態的結構，該聯合研究團隊首次完整闡釋了代謝型谷氨酸受體在整個活化過程中的精細構象變化。此外，研究發現與其他類型GPCR的G蛋白結合模式不同，mGlu2和mGlu4與G蛋白結合時，受體的TM6并未向外遷移，而是通過其胞內側環區形成淺槽與G蛋白的C末端結合，這些發現充分體現了GPCR信號轉導機制的特異性和多樣化。

　　該聯合研究團隊首次全面闡釋了代謝型谷氨酸受體從非活化到完全活化狀態精細構象變化過程，為深入認識該類受體在中樞神經系統中的功能調控機理提供了重要依據。相關研究成果于近期以姊妹篇論文形式發表在Nature雜志上。