揭秘阿爾茨海默病免疫治療失敗的原因

免疫療法是目前最有希望治療阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的策略之一。然而，基于該療法的抗體藥物開發卻在臨床試驗中屢屢失敗。過程工程所劉瑞田研究員團隊經過多年研究，發現AD抗體藥物介導神經突觸過度丟失是導致免疫治療失敗的原因，并提出了無效應片段（Fc段）或無效應功能的β淀粉樣蛋白（Aβ）抗體具有較好的AD治療前景這一新策略。1月25日，相關工作發表于Signal Transduction and Targeted Therapy (2023,8:30, DOI: 10.1038/s41392-022-01273-8)。

神經突觸是構成神經回路、產生記憶和神經活動的重要基礎。小膠質細胞作為中樞神經系統中的固有免疫細胞，其正常生理功能之一在于補體依賴性地識別并吞噬低活性的神經突觸，參與神經突觸發育調節和導引認知相關的突觸可塑性。Aβ聚集形成的毒性寡聚體（Aβ寡聚體）是AD的主要致病因素，該寡聚體與神經突觸之間極易結合，導致神經突觸功能紊亂和損傷，從而誘發小膠質細胞對其吞噬清除。神經突觸的大量丟失導致認知功能損傷，是AD患者記憶力下降的主要原因。

研究團隊基于對嚙齒類動物原代神經細胞和AD轉基因動物模型的研究發現，在AD免疫治療過程中，靶向Aβ的全效應抗體可特異結合神經突觸上的抗原—Aβ寡聚體，繼而激活補體系統，誘使小膠質細胞以類似生理性的突觸修剪機制，對抗原-抗體-補體復合物連同神經突觸進行過度吞噬，造成AD患者神經突觸的大量丟失和認知功能進一步的破壞，從而導致AD免疫治療的失敗。而無Fc段或無效應功能的Aβ抗體由于不會激活補體級聯反應，則不會誘導這種急性突觸清除和認知損傷。同時，研究團隊分別在人源和鼠源神經干細胞誘導分化的神經元細胞水平上，對二者的神經突觸再生速度進行了對比研究，發現人的突觸再生速度遠遠低于小鼠，這也解釋了AD免疫制劑在動物實驗中表現良好，而在臨床試驗中屢遭失敗的原因。該機制的發現，為AD免疫治療新藥的設計和研發提供了指導，同時，也可對其他中樞神經系統疾病的免疫治療研究提供幫助。

孫小英博士、于曉琳副研究員和博士生朱杰為該論文共同第一作者，劉瑞田研究員和于曉琳副研究員為共同通訊作者。該工作得到了中國科學院戰略性先導科技專項（XDB39050600）、國家自然科學基金項目（82150107，81971610）和中國科學院綠色過程制造創新研究院自主部署項目（IAGM2020C29）等項目的支持。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-01273-8

圖 全效應抗體A16顯著促進AD小鼠腦內小膠質細胞吞噬神經突觸