改寫抗生素歷史|科學家發現針對革蘭氏陰性細菌抗生素

　　對于耐藥革蘭氏陰性病原體，目前對新型抗生素的需求尤為迫切。革蘭氏陰性菌具有高度限制性的通透性屏障，這限制了大多數化合物的滲透。結果，在1960年代開發了針對革蘭氏陰性細菌的最后一類抗生素。

　　2019年11月20日，美國東北大學Kim Lewis團隊在Nature 在線發表題為“A new antibiotic selectively kills Gram-negative pathogens”的研究論文，該研究從Photorhabdus分離株的篩選物中報告了一種名為darobactin的新抗生素。darobactin由沉默的操縱子編碼，在實驗室條件下幾乎不產生，并且是核糖體合成的。darobactin具有不尋常的結構，帶有兩個在翻譯后形成的稠合環。該化合物在體外和感染動物模型中均對重要的革蘭氏陰性病原體（大腸桿菌，肺炎克雷伯菌，銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌等病原體）具有活性。darobactin可以靶向BamA，BamA是必不可少的伴侶和易位蛋白，可折疊外膜蛋白。總而言之，該研究發現了一種新型的抗生素，作用于易位蛋白BamA。

　　很難找到對抗革蘭氏陰性細菌的化合物。 這個問題是造成我們目前抗菌素耐藥性危機的主要原因。諸如大腸桿菌，肺炎克雷伯菌，銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌等病原體已對目前臨床上可用的大多數抗生素產生了抗藥性，在某些情況下還對所有抗生素產生了抗藥性。世界衛生組織最近將這些抗藥性病原體列為全球人類健康的重中之重。

darobactin的發現

　　革蘭氏陰性細菌進化出外膜來保護自己免受有害化合物的侵害。穿過此屏障的少數分子構成了我們對革蘭氏陰性細菌起作用的抗生素庫。這些化合物大多數是由土壤微生物（主要是放線菌–氨基糖苷，四環素和β-內酰胺）制成的天然產物。

bamA中的多個突變賦予darobactin抗性

　　對抗革蘭氏陰性細菌的最后一類抗生素是合成的氟喹諾酮類藥物，是半個世紀前引入的。 從那時起，抗生素的發現一直主要限于窄譜化合物。

darobactin抑制BAM活性，結合并誘導BamA-b的閉門構象的選擇

　　在這里，研究人員從Photorhabdus分離株的篩選物中報告了一種名為darobactin的新抗生素。darobactin由沉默的操縱子編碼，在實驗室條件下幾乎不產生，并且是核糖體合成的。darobactin具有不尋常的結構，帶有兩個在翻譯后形成的稠合環。該化合物在體外和感染動物模型中均對重要的革蘭氏陰性病原體具有活性。darobactin可以靶向BamA，BamA是必不可少的伴侶和易位蛋白，可折疊外膜蛋白。總而言之，該研究發現了一種新型的抗生素，作用于易位蛋白BamA。