斯坦福最新研究：衰老真的是斷崖式的這個年齡段是關鍵

　　衰老是一個復雜且多因素的生理變化過程，與心血管疾病(CVD)、糖尿病、神經退行性疾病和癌癥等各種疾病密切相關。洞悉衰老在分子層面上的改變，對于理解衰老的潛在機制和發現與衰老相關疾病的潛在治療靶點至關重要。近年，已有越來越多的研究利用組學分析全面探索了衰老過程中發生的分子變化，但大多數研究集中于線性變化。

　　 隨著研究的深入，人們逐漸認識到，與衰老相關的疾病的發病率并不隨著年齡的增長而按比例增加。相反，這些疾病的風險在整個人類生命周期中的某特定時刻點上會斷崖式升高。與衰老相關的疾病患病率呈非線性增長，意味著人類衰老過程并不是簡單的線性趨勢。因此，研究分子的非線性變化可能會揭示以前未發現的分子特征和機制。目前，雖然已有一些研究對人類衰老過程中分子的非線性變化進行探索，但整個衰老過程中不同類型分子非線性變化的綜合情況仍未被廣泛探索。此外，對人類衰老過程中非線性變化分子譜的全球監測尚未得到充分利用，因而無法從中獲取有關衰老生物學的基本見解。

　　 近日，美國斯坦福大學醫學院Michael P. Snyder團隊聯合新加坡南洋理工大學李光前醫學院申小濤團隊在Nature Aging上發表了一項題為Nonlinear dynamics of multi-omics profiles during human aging的研究，探討了人類衰老過程中不同組學譜發生的變化，并證實衰老相關疾病的功能和風險在人類生命周期中呈非線性變化。

DOI https://doi.org/10.1038/s43587-024-00692-2

　　 在這項研究中，研究團隊對一個由108名年齡在25-75歲之間的個體組成的縱向人類隊列進行了全面深度的多組學分析。參與者居住在美國加利福尼亞州，隨訪時間中位數為1.7年，其中對單個參與者的最長隨訪時間為6.8年（2,471天）。研究團隊從參與者的生物樣本中收集了各種類型的組學數據，包括轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學、細胞因子、臨床實驗室測試、脂質組學、糞便微生物組、皮膚微生物組、口腔微生物組和鼻腔微生物組等，以探討衰老過程中不同組學譜發生的變化。

　　 研究顯示，許多分子標記和生物途徑在整個衰老過程中表現出非線性模式，且在實際年齡約44歲和60歲的兩個主要時期分別發生嚴重的失調。研究人員進一步探索并發現了與這些時期相關的獨特分子和功能途徑——例如在60歲過渡期時發生了變化的免疫調節和碳水化合物代謝，以及在40歲過渡期發生了變化的心血管疾病、脂質和酒精代謝。

圖1 大多數分子和微生物在人類衰老過程中都會發生非線性變化。

　　 接下來，為揭示人類衰老過程中分子變化的具體模式，團隊確定了11個在衰老過程中發生變化的分子軌跡簇，并發現有三個不同的簇（主要由轉錄本組成）顯示出引人注目、直接且易于理解的模式，并涵蓋了整個生命周期。

圖2 聚類揭示了人類衰老過程中多組學分析的非線性變化。

　　 為進一步了解這三個已識別簇內的非線性變化分子相關的生物學功能，團隊對這三個簇的轉錄組學、蛋白質組學和代謝組學數據集進行了單獨的功能分析。全面的分析為分子譜中觀察到的非線性變化及其與人類生命周期中生物功能和疾病風險的相關性提供了寶貴的見解。

　　 研究結果表明，60 歲及以上群體患心血管疾病、腎臟疾病和2型糖尿病的可能性更高。這些結果對于這些疾病的診斷和預防具有重要意義。值得一提的是，研究團隊還確定了許多臨床上可操作的標志物，這將有助于改善醫療保健管理并增進老年人的整體福祉。

　　 隨后，為全面了解人類衰老過程中多組學分析的變化，識別整個生命周期中失調的分子和微生物，以及捕捉特定時刻衰老過程發生的重大變化，研究團隊使用DE-SWAN算法的修改版本和多組學數據檢測到了生命周期特定階段的變化，并揭示了衰老的連續效應。研究團隊發現，兩個顯著的波峰分別出現在 44歲和 65 歲左右。波峰2與此前的軌跡聚類結果一致，表明轉折點出現在大約 60 歲左右。所識別的波峰代表了衰老過程中的顯著里程碑，并提示了發生重大分子改變的特定年齡范圍。

　　 隨后，團隊進一步研究了兩個不同波峰內失調分子的作用和功能。分析確定了在波峰1和波峰2中發現的許多失調的功能模塊，這些模塊是各種疾病風險和生物功能改變的基礎。

圖3 衰老過程中的分子和微生物波。

　　總結

　　 這項研究表明，衰老及相關疾病的功能和風險在人類生命周期中呈非線性變化。研究還通過人類衰老過程中的多層生物數據確定了衰老的特定模式、拐點和潛在波動，有助于加深我們對衰老過程的理解。此外，通過考慮衰老相關變化的非線性動態，我們可以深入了解發生重大變化的特定時期（40歲和60歲左右）以及年齡相關疾病的分子機制，從而制定早期診斷和預防策略。總體而言，該研究為深入了解衰老過程的分子變化和生物途徑提供了支持，并為了解人類衰老過程中的驟變時期提供了寶貴的見解。