新冠疫苗迎進展！柳葉刀評論陳薇團隊疫苗要“謹慎解讀”

　　7 月 20 日，國際醫學期刊《柳葉刀》雜志同時發表來自中英兩國研究人員的新冠疫苗 2 期研究結果。

　　中國的研究正是中國工程院院士陳薇領銜團隊研發的腺病毒載體疫苗，論文題目為《5 型重組腺病毒新冠疫苗在 18 歲以上健康成年人中的免疫原性和安全性：一項隨機、雙盲、安慰劑對照的 2 期試驗》。

　　英國研究是牛津大學和阿斯利康開發的腺病毒載體疫苗，題目為《針對新冠病毒的 ChAdOx1 nCoV-19 疫苗的安全性和免疫原性：1/2 期單盲隨機對照試驗的初步報告》。

　　腺病毒載體疫苗的原理是，利用腺病毒搭載抗原蛋白的基因序列，遞送至人體內后產生病毒抗原，進而產生針對這些病毒抗原的免疫反應。病毒載體是去除了其基因組中的致病基因，保留其攜帶基因進入宿主細胞的功能，然后將外源基因組裝進去。

　　疫苗的 I 期人體臨床試驗注重安全性，而 II 期人體臨床試驗則注重有效性。與陳薇團隊的 5 型腺病毒疫苗不同，牛津這款疫苗是基于黑猩猩腺病毒載體的新冠疫苗。兩篇論文均稱，疫苗是安全的，且產生了免疫反應。

　　值得注意的是，5 型腺病毒疫苗有預存免疫力的隱憂，而牛津疫苗研究中除了單劑接種還有雙劑接種，還用退燒藥緩解了不良反應。如何解讀這兩個成果呢？

（來源：牛津大學）

陳薇團隊：疫苗安全且可誘發免疫反應

　　與 1 期人體臨床試驗不同，此次 2 期臨床試驗規模更大，且引入了安慰劑對照組。

　　這項 2 期臨床試驗有 508 名志愿者參與，其中包括 55 歲以上人士。研究分為高劑量組、低劑量組和安慰劑對照組。

　　試驗結果顯示，超過 96％的參與者檢測到了抗體，兩個試驗組中和抗體免疫應答的受試者比例分別是 59％和 47%。超過 90％的人有 T 細胞反應。55 歲以上的人與具有預存免疫力者抗體介導的免疫反應較低（仍高于安慰劑），但這些因素并不影響 T 細胞反應。

　　382 名疫苗接種者中有 77% 出現發燒、疲勞、頭痛或局部疼痛等不良反應，對照組的不良反應率為 48%。

　　過去曾暴露在某種特定腺病毒環境下的接種者，其免疫反應有減弱的跡象。大概 80％的中國人有 5 型腺病毒抗體陽性，也就是說多數人已經感染過 5 型腺病毒，當 5 型腺病毒新冠疫苗進入體內，體內腺病毒抗體會攻擊載體，從而令疫苗失效，而老人更容易有預存免疫力。

　　在 508 名受試者中，266 名受試者的 5 型腺病毒預存免疫力較高，242 人 5 型腺病毒預存免疫力較低。研究人員指出，5 型腺病毒的預存免疫力會影響該疫苗的免疫效果，年齡的增加和預存免疫力的強度均會降低這款疫苗的免疫效果。

　　作者指出，對于一些已有較高預存免疫力的人群，尤其是 55 歲以上人群，一次接種可能不足以誘導出高水平的抗體介導免疫反應。

　　在 7 月 18 日北京召開的第三屆臨床藥物治療大會上，陳薇介紹，與 1 期臨床試驗相比，2 期臨床試驗一個最重要的特點就是納入了 60 歲以上的受試者，而目前其他國家開展的新冠疫苗臨床試驗納入的都是 18 歲到 55 歲人群，沒有 60 歲以上的受試者。

　　研究人員在論文中同時指出，目前尚無法確定該疫苗是否能有效預防新冠病毒感染，這需要 3 期臨床試驗來給出答案。此外，2 期試驗僅追蹤受試者 28 天，這就意味著目前該疫苗誘導的免疫力持久性數據缺失。

　　試驗負責人、江蘇省疾控中心朱鳳才說，與 1 期臨床試驗相比，2 期臨床試驗為疫苗在更大范圍人群中的安全性和免疫原性提供了進一步的證據，這是評估候選疫苗的“重要一步”，團隊目前正在開展 3 期臨床試驗。

（來源：牛津大學）

牛津團隊：受試者均耐受且產生強大免疫應答

　　由牛津大學領導的正在進行的 1/2 期新冠疫苗期結果表明，在所有評估的受試者中，重組腺病毒疫苗均耐受，并產生了針對新冠病毒的強大免疫應答。

　　這款疫苗由牛津大學研發，基于黑猩猩腺病毒載體。這是一項 1 / 2 期單盲隨機對照試驗，受試者有 1077 名 18 至 55 歲之間的健康成年人。這是一項在英國進行的試驗，隨訪了 28 天。

　　在所有參與者中，T 細胞反應在第 14 天達到峰值。IgG 抗體水平在接種后第 28 天上升，并且在第二劑后得到增強。單劑接種疫苗有 91％的參與者和接受兩劑的 100％參與者檢測到針對新冠病毒的中和活性。

　　這款疫苗的不良反應中，短暫的局部和全身反應是常見的，包括頭痛，疲勞，發冷，發燒，全身乏力和肌肉疼痛。這次試驗沒有報道嚴重的不良事件，研究人員使用了撲熱息痛來減輕志愿者的反應。

　　據英國《金融時報》引述阿斯利康首席執行官蘇博科 (Pascal Soriot) 看法稱，有一種可能性——近期的數據越來越支持這樣一種假設，即 T 細胞反應可能幫助抗體反應，使免疫反應更具持久性。

　　牛津大學牛津疫苗試驗首席研究員、該試驗的合作者安德魯 · 波拉德（Andrew Pollard）說，在接種兩劑疫苗的志愿者中檢測到了最強的免疫反應，表明這可能是接種疫苗的好策略。”

　　阿斯利康生物醫藥研發執行副總裁梅內 · 潘加洛斯（Mene Pangalos）在新聞稿中表示對這些數據感到鼓舞，“今天的數據增加了我們對疫苗將起作用的信心，并使我們能夠繼續進行大規模生產疫苗的計劃，以便在全球廣泛、公平地使用。”

《柳葉刀》評論：謹慎解讀

　　《柳葉刀》同期發表約翰 · 霍普金斯大學疫苗專家納爾 · 巴 · 澤夫（Naor Bar-Zeev）和威廉 · 摩斯（William Moss）評論稱，盡管在載體選擇、人群地理位置和分析方法上有所不同，但這兩項腺病毒疫苗結果大致相似且很有希望。不過評論指出，盡管這兩項疫苗試驗都顯示了成功的希望，但試驗規模仍然很小，因此應該謹慎解讀這些結論。此外兩個研究都受到了種族多樣性的局限。

　　上述《柳葉刀》評論還認為，3 期臨床應該迅速、務實且亞組規模足夠大。還需要解答如下疑問：老年人單劑量是否足夠，以及是否需要增加劑量？兩劑接種方案的免疫反應持續時間和抗體減弱率是否不同？臨床保護是否需要細胞介導的免疫反應？免疫原性是否因年齡、性別和種族不同而不同？T 細胞反應是否與抗體介導的免疫反應有關？孕婦是否有特定的不良反應？

　　香港大學病毒學家金冬雁則更關注兩款疫苗的不良反應。他告訴 DeepTech，陳薇團隊的疫苗不良反應看起來更重一些，而牛津的試驗則用撲熱息痛抑制了發燒，這并不等于不良反應減弱。

　　金冬雁提醒說，此前腺病毒疫苗曾導致數人死亡，所以這些問題在 3 期臨床研究中要重點關注。最終這些疫苗是否能上市，就要看監管機構是否能科學衡量多方面收益與損失了。

　　陳薇也認為，臨床試驗并不是為了贊美疫苗，而是為了把疫苗的不良反應或者其他風險盡可能地發現出來。新冠病毒作為是一個新型病毒，在臨床上會對人體造成哪些損傷需要深入研究。除了肺部之外，它還會造成身體系統性損傷，比如對糖代謝的影響。陳薇表示，研究人員更應該關注疫苗的 “內向” 安全性，這些發現在疫苗臨床試驗上需要重點關注。

　　陳薇表示，一旦感染新冠病毒，老年人將面臨嚴重疾病甚至死亡的高風險，因此老年人是新冠疫苗的重要目標人群，但可能需要增加疫苗劑量，以在該人群中誘發更強的免疫反應。

　　全球范圍內目前大約有 250 種新冠疫苗正在開發中，包括 mRNA 疫苗、復制型或非復制型病毒載體疫苗、DNA 疫苗、滅活病毒疫苗等類型的新冠疫苗。至少有 17 個新冠疫苗正在進行臨床試驗評估。

　　同樣是 7 月 20 日，德國生物科技公司 BioNTech 和美國制藥商輝瑞 (Pfizer) 發布了在德國對一種 mRNA 疫苗的一項小型研究結果。在對 60 名健康成年人進行的研究中，該疫苗在接種了兩倍劑量的人體內誘發了可中和病毒的抗體，與先前在美國進行的早期實驗結果相符。研究發表在預印本平臺，未經同行評議。