新冠病毒“變異”了？科學研究如何避免過度解讀

　　最近幾天，關于新型冠狀病毒變異成兩個“亞型”的傳言惹人注目。其來源是3月3日發表于《國家科學評論》的論文《關于SARS-CoV-2的起源和持續進化》。

　　但是，中國—世衛組織聯合考察組剛剛給出了新冠病毒未發生明顯變異的結論。《自然—微生物學》也發表了耶魯大學流行病學專家Nathan D. Grubaugh等人的評論文章，指出病毒突變符合正常流行病學規律，沒必要引起恐慌。

　　那么，上述論文應該如何解讀？新冠病毒是否“變異”了？是否對人類威脅越來越大？《中國科學報》特此采訪包括論文通訊作者在內的3位業內專家。

　　《中國科學報》：論文中提出，新冠病毒株發生了149個突變點，這是否意味著新冠病毒“變異”或者“進化”了？這種突變是否會影響臨床治療、藥物研發和疫苗研制？

　　論文通訊作者、北京大學生命科學學院生物信息中心研究員陸劍：病毒在人體或動物中長期存在，只有了解病毒，才能找到有效的防御和治療措施。

　　我們在103個公開發表的病毒基因組序列中，找到了149個堿基位點在病毒基因組序列上存在差異。但這些堿基改變絕大部分僅存在于單個病毒株，而且是中性的。中性的堿基改變存在于所有生物體內，就如同我們每個人的基因組都不盡相同一樣。不會影響到目前所進行的臨床治療、藥物研發和疫苗研制等工作。

　　同濟大學生命科學與技術學院教授曹志偉：基因組的突變、變異，是所有生命體繁殖增殖過程中的正常現象。對新冠病毒的藥物、疫苗和抗體研發，不必過度焦慮。個別的少量突變一般不會影響疫苗的保護范圍。只有抗原在特定的抗體識別區域（表位）的變異積累到一定程度，產生質變，疫苗才會失效。但是在現代疫苗研發過程中，一般會利用各種手段，如多個抗原表位組合，或采用相對保守、不易突變的抗原表位等，來開展長效性、廣譜性疫苗研發。

　　《中國科學報》：“變異”和“突變”有何區別？公眾對這兩個詞比較敏感，如何科學看待？

　　陸劍：在分子演化中，變異（variation）是對遺傳差異的客觀描述，突變（mutation）指遺傳物質復制中產生堿基差異這個過程，但經常通用，泛指堿基改變。堿基改變是普遍的生物學現象，并不是病毒專有的，并且在新冠病毒所屬的RNA病毒中很常見。

　　在分子演化領域，有著名的“中性理論學說”，認為絕大部分堿基改變不會引起表型變化。因此，我們可以用病毒的堿基變化模式來推測或追蹤病毒的動態特征，但并不認為這些堿基差異一定會引起致病性的差異。

　　中國科學院遺傳與發育生物學研究所研究員王秀杰：病毒在復制的過程中，遺傳物質（冠狀病毒是RNA）的不完全精確復制，就會導致突變。可以理解為病毒在復制自己時“抄作業”抄錯了。大家關心的是這些“抄錯”的堿基是否恰好使病毒具備更強的傳播力和致病性。從目前公布的新冠病毒基因組數據來看，還無法得出任何確定的結論。

　　曹志偉：生命只要增殖，基因組就會產生并積累突變。基因組任何位置都有一定概率產生突變，突變可以產生更多樣化的后代。由于缺乏錯誤矯正體系，RNA病毒比DNA生命更容易產生突變，但也有一定概率變回原來的序列，也可能使病毒的毒性越來越低。

　　生命如流水，基因組的突變、變異是生命演化的表現形式，無所謂好壞。不用怕，怕也怕不來。

　　《中國科學報》：據媒體報道，論文中提到了新冠病毒的兩個“亞型”，如何理解？是否是病毒變異的證據？

　　陸劍：我們通過對新冠病毒基因組全序列進行分子演化系統分析，發現依據兩個高度連鎖的多態性位點，可以把103個新冠病毒序列主要分為“L”和“S”兩種類型，我們用了英文單詞“type”來描述這兩種譜系之間的堿基序列差異。

　　但我們的數據分析表明，L和S兩個譜系不是新近由于堿基變化而產生的，而是在病毒爆發的早期可能就已經存在，這和中國—世衛聯合考察組給出的新冠病毒未發生明顯變異的結論是一致的。

　　曹志偉：對新冠這種新型病毒來說，分子基因型與臨床表現之間的關聯還遠未建立。從文章來看，兩個類別的確定是根據基因組上一個特定位點（第28,144位）來劃分病毒株的基因型，是否與病毒的侵染性、致病性、病死率等有關，還要結合更多流行病學數據、臨床感染與治療數據來證明。

　　舉個例子：一群運動員，可以根據性別、體重、身高等進行分類，但這些分類指標是否同運動員體力耐力相關？必須對照他們的體能訓練數據，而且人數達到一定規模，才有可信度。

　　《中國科學報》：從您的專業角度來看，這篇論文最大的價值何在？論文中基于數據提出的推測是否合理？

　　陸劍：通過對病毒基因組進行分析，可以幫助我們更好的認識這個對人類來說還是陌生的病毒，并給醫學專家提供參考。

　　科研更多是一種“提出假說-驗證假說”，或者“否定假說-再提出新假說”的過程。當然，我們的結果主要是學術研究，建立在非常少的樣本量的基礎上，是初步的階段性結果，這些局限性我們在文章中都已經詳細說明了。

　　王秀杰：科研人員在寫研究論文時，通常都會根據結果做些討論或科學猜想，這也是常規科研論文寫作的規定動作。這篇論文作者也在文章明確指出這些猜想還有待進一步證實。

　　《中國科學報》：但是對于公眾來說，從科研論文中更希望看到結論而不是推測。

　　王秀杰：是的，這次疫情中媒體和公眾對科研成果的跟蹤很及時，這是好事情，證明大家更加注重科學了，希望依靠科研成果來解除疑惑和焦慮。

　　但是科學研究有其自身的規律和周期性。我們科研人員研究新冠病毒，就像攀登被云霧遮住的高山。在這個過程中，受數據資源等方面的局限，某些研究成果可能僅僅看到了山的一部分，因此需要更多科研人員不斷接力、深入研究，這樣才能一步步往前走，最終認清新冠病毒的全貌。如果在這一過程中對單篇論文進行過度解讀，就容易一葉障目，得到片面的結論。

　　希望大家能多給研究人員一點時間，不要急于下結論。

　　《中國科學報》：要證明論文中對病毒來源和傳播規律的推測，還需要做哪些工作？

　　陸劍：我們所用的樣品在疾病發生和發展過程中研究了“點”，還沒有連成線，且沒有結合臨床數據。希望和更多的科學家進一步合作，結合更多的基因組數據、臨床信息及實驗來更好的了解病毒，為科學防治貢獻力量。

　　王秀杰：最重要的是擴大樣本量。目前中國已有新冠病毒感染的確診患者8萬多人，境外有3萬多人，但目前數據庫中只有100多株新冠病毒的基因組數據。基于這樣少的病毒序列發表的研究文章都只是階段性的參考結果，不能得出明確結論。

　　另外，病毒基因組的代表性也是影響研究結果的重要因素。例如，某些機構測序能力強，提交的樣本多，這些機構接觸的患者所攜帶的病毒基因型在數據庫中出現的頻率就更高。但在感染高發區，可能由于忙于救治病患，提交的病毒全基因組序列反而少，從而導致數據庫中出現的病毒基因型頻率和患者實際攜帶的存在較大偏差。在樣本量有限、患者病情和病毒傳播軌跡缺失的情況下，分析病毒的演化歷史還為時尚早。我想還需要耐心等待。

　　《中國科學報》：有可能過一陣大家就不關注這個問題了。

　　王秀杰：那是好事，大家回歸正常生活，但是科研人員會持續關注，因為這是我們應該做的事情。