研究揭示新冠病毒誘發炎癥風暴的分子機制

　　2023年12月20日，中國科學院生物物理研究所薛愿超課題組、中國醫學科學院北京協和醫學院王健偉課題組及中國科學院武漢病毒研究所周溪課題組合作在《Molecular Cell》雜志在線發表了題為 "SARS-CoV-2 RNA stabilizes host mRNAs to elicit immunopathogenesis" 的研究論文。

　　研究表明，SARS-CoV-2感染會抑制機體的I型和III型干擾素反應，同時會促進細胞因子的大量產生，該免疫失衡會誘發炎癥風暴，導致新冠肺炎患者從輕癥向重癥和危重癥轉換。目前，SARS-CoV-2誘發炎癥風暴的分子機制依然不明。

　　研究團隊利用實驗室前期開發的RNA原位構象測序技術RIC-seq（Nature, 2020），繪制了SARS-CoV-2感染細胞和病人肺部組織內的RNA-RNA互作圖譜。基于該圖譜，發現SARS-CoV-2病毒進入宿主細胞后，其RNA結構會發生顯著變化，進而與宿主mRNA發生廣泛的相互作用，并形成RNA雙鏈體。利用全轉錄組范圍內的穩定性測序技術，發現在病毒感染之后，與SARS-CoV-2 RNA互作的宿主mRNA穩定性大幅提高，導致包括NFKBIZ、KMT2E等mRNA的半衰期顯著延長，從而翻譯產生更多蛋白質。進而發現RNA結合蛋白YBX3可結合在SARS-CoV-2 RNA與宿主mRNA 3' UTR區形成的雙鏈體，從而穩定宿主mRNA分子。在數百個表達顯著提高的蛋白中，NFKBIZ發揮了抑制I型和III型干擾素表達，同時促進IL6、IL8等眾多炎癥因子產生的作用，從而誘發炎癥風暴的形成。

　　該研究首次揭示了SARS-CoV-2 RNA通過與宿主mRNA相互作用以增加宿主mRNA穩定性，誘發炎癥風暴產生的分子機制，為新冠病毒防治提供了潛在的重要靶點。此外，該研究也為理解其它致病性RNA病毒如何通過RNA-RNA相互作用導致疾病發生提供了新的研究范式。

圖?SARS-CoV-2 RNA穩定宿主mRNA以誘發炎癥風暴

　　該項工作得到了國家自然科學基金、國家重點研發計劃、北京市自然科學基金、中國科學院戰略性先導科技專項等多個項目的資助。中國科學院生物物理研究所博士研究生趙海蓮和博士后蔡兆奎、中國醫學科學院北京協和醫學院博士后饒健、中國科學院武漢病毒研究所副研究員吳迪為論文共同第一作者，中國科學院生物物理研究所薛愿超研究員、中國醫學科學院北京協和醫學院王健偉研究員、中國科學院武漢病毒研究所周溪研究員為論文共同通訊作者。該項研究工作還得到了廣東省人民醫院朱平教授的幫助和指導。