Cell子刊：我國學者研究發現，在懷孕早期感染新冠病毒，增加胎兒內臟反位風險

　　近日，世界衛生組織（WHO）發出警告，新冠病毒感染正在全球范圍內激增，并且這種情況不太可能很快得到改善。不僅如此，近期我國新冠病毒感染率也有所上升，中國疾控中心8月8日公布的7月全國新型冠狀病毒感染疫情情況顯示，全國哨點醫院報告的流感樣病例新冠病毒陽性率從第27周的8.9%持續上升至第30周的18.7%。這些數據警示我們，新冠疫情并未真正消失。

　　2024年8月1日，同濟大學邊杉、高紹榮，上海交通大學賀光、葉寶英，及南華大學毛翛等人在 Cell 子刊 Med 上發表了題為：Association between situs inversus and maternal SARS-CoV-2 infection at gestational age 4-6 weeks 的研究論文。

　　該研究提出的罕見臨床證據揭示了以前未觀察到的母體SARS-CoV-2感染可能會增加胎兒內臟反位（SI）的發病率，特別是在妊娠4-6周時感染。此前，由于這種胎兒樣本的罕見性，內臟反位從未明確地與人類的特定發育時間聯系起來。

　　這項研究推進了目前對原腸胚期發育的理解，并可能提供了最有力的支持，將環境因素與內臟反位的發生聯系起來，開辟了妊娠期SARS-CoV-2感染與人類出生缺陷的新研究方向。

　　盡管由SARS-CoV-2感染引起的COVID-19大流行對全球公共衛生產生了深遠影響，但COVID-19對妊娠期的影響尚未完全闡明。越來越多的證據支持SARS-CoV-2的胎盤傳播、胎盤感染，并導致滋養細胞壞死以及與多種不良母胎結局（包括先兆子癇）有關。

　　然而，在眾多SARS-CoV-2相關研究中，很少有與SARS-CoV-2感染可能相關的胎兒發育異常的報道，在不同妊娠期感染SARS-CoV-2的具體后果，特別是對胎兒發育的潛在影響，尚未得到仔細研究。

　　在這項最新研究中，研究團隊首先注意到，在2022年12月，我國的SARS-CoV-2感染出現了前所未有的激增，估計感染了約82%的人口。幾個月后，研究團隊觀察到，在妊娠中期通過超聲診斷出的胎兒內臟反位（situs inversus，SI）病例數量顯著增加。

　　內臟反位是一種罕見的先天性疾病，大約10000名嬰幼兒中會出現1例（1/10000），其特征是患者的內臟器官分布方向與與正常人呈鏡面對稱，因此內臟反位患者又被稱為“鏡面人”，即心臟、肺、脾或肝等胸腹部器官沿身體左右軸的反向排列。根據顛倒程度，內臟反位也可以分為完全性內臟反位和部分內臟反位。

　　通常認為，遺傳因素是導致內臟反位和內臟異位綜合征的主要原因。在原腸胚發育階段，調控左右中心組織者的相關基因發生突變或表達異常，會導致內臟反位和內臟異位綜合征的發生。而環境因素是否可以導致內臟反位的發生缺乏充分的臨床和實驗證據。

　　為了研究內臟逆位是否與妊娠期SARS-CoV-2感染相關，研究團隊首先回顧性統計了過去9年時間里多中心臨床資料中內臟反位的發生率。分析結果顯示，從2023年1月到2023年7月，內臟反位發病率比過去9年平均水平增加了4倍！

　　更重要的是，在2023年診斷出內臟逆反胎兒的這些孕婦中，絕大多數在2022年底和2023年初的新冠感染激增期間暴露于SARS-CoV-2。此外，中國山東省和陜西省的另外兩個臨床研究團隊也獨立報告了這種罕見先天性疾病的高峰。

　　因此，研究團隊提出了一種假設——孕婦在妊娠期感染SARS-CoV-2可能會提高胎兒內臟反位的發病率。基于上述這些前瞻性研究，研究團隊在回顧性設計的孕婦隊列中進行了一項多機構、以醫院為基礎的匹配病例對照研究，這些孕婦在妊娠中期（妊娠20-24周）接受了超聲胎兒生物測量評估。

　　研究團隊根據分娩日期，收集每個懷有內臟反位胎兒的孕婦的相關信息，包括SARS-CoV-2感染和其他潛在危險因素。然后，采用條件邏輯回歸檢驗不同孕周胎兒內臟反位與SARS-CoV-2感染以及個體危險因素之間的可能關聯。

　　在2023年1月1日至10月31日期間，共有52名被診斷為胎兒內臟反位的孕婦被納入研究，每個病例隨機匹配4名懷有正常胎兒的孕婦，共招募208名對照組孕婦。92.3%的內臟反位病例組（48/52）通過PCR或抗原檢測診斷為妊娠期SARS-CoV-2感染，其中75.0%病例（39/52）的SARS-CoV-2感染發生在妊娠4-6周。同樣，對照組中83.2%（173/208）在妊娠期感染SARS-CoV-2。

　　分析結果表明，妊娠期SARS-CoV-2感染與胎兒內臟反位無關。此外，其他危險因素，例如COVID-19以外的妊娠傳染病、不良妊娠結局史、孕前基礎健康狀況、妊娠相關并發癥和母體非生物環境暴露，均與胎兒內臟反位無顯著相關性。

　　然而，對妊娠不同階段的SARS-CoV-2感染的分析顯示，胎兒內臟反位風險的增加與SARS-CoV-2感染顯著相關，特別是在妊娠4-6周時。

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　　胎兒內臟反位風險與母體SARS-CoV-2感染之間的聯系

　　為了進一步研究胎兒SI與妊娠期SARS-CoV-2感染時間的關聯，研究團隊采用了三種不同的條件邏輯回歸模型，在調整各種協變量后，妊娠4-6周期間的SARS-CoV-2感染顯示出與胎兒內臟反位的強烈相關性，校正優勢比（aOR）為6.54。與之相對，在其他妊娠期沒有觀察到母體SARS-CoV-2感染與胎兒內臟反位的顯著相關性。

　　不僅如此，研究團隊還發現，SARS-CoV-2受體——ACE2與脊索左右不對稱發育的關鍵調控因子共同表達，這表明SARS-CoV-2感染可能會導致胚胎內臟側化發育的直接失調。此外，SARS-CoV-2誘導的母體炎癥反應也可能會影響胎兒的正常發育，導致其他出生缺陷。

　　總的來說，這項發表于 Med 的研究表明，胎兒內臟反位風險增加與妊娠4-6周時母體感染SARS-CoV-2顯著相關，這一時間與人類胎兒內臟側化發育窗口期相吻合。當然，研究團隊指出這項研究具有一定局限性，例如本研究的參與者僅從中國人群中招募，有必要在更廣泛的人群中進行抽樣調查，以確定SARS-CoV-2感染與胎兒出生缺陷之間的聯系是否可以推廣到其他種族、地理人口。