新冠第四針有無必要？中山大學團隊新發現或能解答疑問

　　根據美國疾病控制與預防中心發病率和死亡率周報（MMWR）報告，在應對奧密克戎時，第三針新冠mRNA疫苗的有效性迅速減弱。1月初，以色列開始向部分人群提供第四針疫苗加強針。為了有效應對變異毒株奧密克戎，中山大學附屬第一醫院研究團隊開展了四劑滅活新冠疫苗的臨床試驗，試驗表明反復接種疫苗并不是有效應對奧密克戎的有效措施。

　　近日，國內新冠疫情再度令人緊張，多個省市地區確診病例仍在增加，主要涉及江蘇、黑龍江、四川、云南、內蒙古、廣東、遼寧等地。緊張的疫情形勢讓更多人做出了接種疫苗加強針的決定。但同時，也會有人懷疑：“第四針加強針真的有接種必要嗎？”，“它能達到預期中的防護效果嗎？”。來自中山大學的研究團隊經過研究表明，接種疫苗后的免疫反應不可能無休止地提高，重復性接種新冠疫苗并不會一直增強免疫反應，反而會造成免疫應答向非RBD結構域轉移。最終研究成果以“Four doses of the inactivated SARS-CoV-2 vaccine redistribute humoral immune responses away from the Receptor Binding Domain”為題，發表在預印本平臺medRxiv上（圖1）。

　　確實有研究表明，接種第三針新冠疫苗后，體液和細胞免疫反應都被提升到更高水平，從而為人們提供有效保護，可以應對包括德爾塔在內的新冠變異毒株。但是，2021年底出現的奧密克戎變體攜帶超過30種突變，呈現出逃避疫苗接種或自然感染建立的免疫反應的強大能力。盡管第三針疫苗誘導的抗體確實在一定程度上中和了抗體，但是其提供的保護并不周全，并且也在迅速減弱。因此，研究人員展開了相關臨床試驗，嘗試弄清持續多次的接種疫苗是否可以為人體提供更高的保護效力。

　　在這項研究中，共有38名醫護人員參與了臨床試驗。研究人員首先監測了38名受試者在接種第三針疫苗后體內的免疫反應，發現在接種第三針疫苗26周后，受試者體內針對奧密克戎的中和抗體滴度下降了53%。同時，在該時間點為38名醫護人員接種第四針新冠疫苗。與接種第三針疫苗后的中和抗體滴度峰值相比，大部分受試者在接種第四針疫苗后的抗刺突蛋白抗體滴度峰值較低，而抗核衣殼抗體滴度峰值上升。這一變化趨勢表明，在重復接種新冠疫苗后，免疫系統開始關注更具免疫優勢的抗原，比如核衣殼（圖2）。但是需要指出的是，針對核衣殼的體液免疫反應不太可能會介導有效的保護。

　　在接種第四針之后，針對新冠病毒刺突蛋白受體結合域（RBD）的中和抗體的誘導在下降（圖3）。而已有研究表明，大多數針對奧密克戎的交叉中和抗體主要針對RBD，而不是刺突蛋白中的其他結構域，這說明第四針疫苗沒有增強對奧密克戎的中和。

　　前三次疫苗接種使得RBD的中和抗體峰值逐步升高，而第四次疫苗接種后出現了顯著變化，受體結合域的中和抗體峰值下降了18%，表明第三次接種疫苗引發的有效免疫反應抑制了第四次接種后對受體結合域的中和抗體的誘導（圖4）。

　　綜上分析，第四針疫苗接種后，人體免疫系統對新冠病毒核衣殼（NP）蛋白和刺突蛋白N端結構域（NTD）的體液免疫反應增加，同時下調了對RBD的免疫反應。但是，增加對NP的免疫反應不具保護作用，同時增加對NTD的體液免疫反應無法有效中和奧密克戎變異毒株。因此，整體上說，接種第四針疫苗并沒有顯著增強應對奧密克戎的能力，反而有所下降。

　　因此，針對新冠病毒的免疫反應不會隨著疫苗的反復接種而不斷提升，多次接種疫苗也并不是應對奧密克戎的有效策略。而開發出具有不同抗原表位、能夠有效誘導針對變異毒株的中和抗體的新型疫苗將是新冠疫苗增強針的未來方向。