新冠肺炎患者器官損傷背后分子層面的“面紗”逐步揭開

  科學家針對新冠病毒及致病機理的研究在持續深入，關于新冠肺炎患者器官損傷背后分子層面的“面紗”也在逐漸揭開。

北京時間1月9日，頂級學術期刊《細胞》（Cell）在線發表了由西湖大學生命科學學院和華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院的研究人員共同完成的一項研究，題為“Multi-organ Proteomic Landscape of COVID-19 Autopsies”。 研究報告了2020年初因新冠肺炎去世的患者體內多器官組織樣本中蛋白質分子病理全景圖，有助于較深入認識新冠致死機理，及對患者進行精準的干預治療。

這是在全球范圍內第一次從蛋白質分子水平上，對新冠病毒感染人體后多個關鍵器官做出的響應進行了詳細和系統的分析，為臨床工作者和研究人員制定治療方案、開發新的藥物及治療方法提供了線索和依據。

西湖大學郭天南特聘研究員、武漢協和醫院胡豫教授、夏家紅教授和西湖大學朱怡副研究員為該論文的共同通訊作者。武漢協和醫院聶秀教授、郭天南課題組博士生錢鎏佳和孫瑞、協和醫院黃博和董小川、郭天南課題組科研助理肖琦，以及西湖歐米（杭州）生物科技有限公司的張秋實為共同第一作者。

郭天南實驗室稱，這項研究相當于研究團隊將醫生在顯微鏡下看到的人體感染新冠后細胞組織的改變放大了數萬倍，達到蛋白質分子層面，“看”清楚是哪些分子的改變導致人體器官的病變和衰竭。

論文顯示，研究團隊收集了19例COVID-19去世患者的肺、脾、肝、心臟、腎臟、甲狀腺和睪丸等7種器官共144份組織樣本。這19例COVID-19患者全部死新冠肺炎或呼吸衰竭，其中7例并發晚期多器官功能障礙綜合征(MODS)。同時，他們還收集了來自56例非COVID-19患者的74份對照組織樣本。

通過鏡下的病理學檢查，研究團隊發現患者的肺部出現彌漫性肺泡損傷、肺纖維化、中性粒細胞浸潤及血栓形成等病理改變，脾臟白髓萎縮，肝臟發生脂肪化生和部分病例出現梗死，心臟發生心肌水腫及間質淋巴細胞浸潤現象，腎臟發現急性腎小管損傷。

基于高壓循環技術（PCT）及TMT標記結合鳥槍法蛋白質組技術的質譜數據采樣以及組學數據分析，研究團隊共鑒定了11394個人源蛋白質分子，繪制出新冠危重癥死亡患者的多器官蛋白分子全景圖。與非新冠患者的對照組織樣本比較后發現，去世患者樣本組的5336個蛋白質發生了改變。

其中，在上述7種器官組織中，研究團隊在脾臟紅髓里未鑒定到明顯改變的蛋白，而肝臟里改變的蛋白數量最多(N=1970)。研究團隊認為，這意味著新冠肺炎致死患者中肝臟受到的損傷可能比較大。

值得一提的是，在新冠病毒入侵人體的過程中，病毒受體血管緊張素轉化酶2（ACE2蛋白，人體內調解血壓的一個蛋白）是與入侵“鑰匙”刺突蛋白結合的受體。研究團隊這項分子研究發現，ACE2蛋白的數量在新冠患者各類器官中與非新冠病人并無顯著差別。但另一個蛋白，即幫助病毒進入細胞相關的組織蛋白酶L（CTSL），在新冠患者肺部卻明顯增多。

研究認為，這提示ACE2的表達水平并沒有在新冠致死患者中出現改變，僅僅是新冠病毒進入人體的一個通道，CTSL卻可能是阻斷病毒入侵的潛在治療靶點。

研究團隊進一步對多種器官的生理功能、病理形態與蛋白質組學進行系統比較研究，發現了多個肺部蛋白出現改變，包括與病毒增殖相關、參與肺纖維化病理過程及降解病毒限制因子的蛋白。蛋白組學同時顯示，肺部和脾臟表現出以免疫檢查點蛋白的上調及T細胞富集蛋白的下調為分子特征的適應性免疫反應抑制，且脾臟的T，B等淋巴細胞減少也印證了該分子特征。

另外，雖然從臨床病理學來看只有肺部發生了實質性的纖維化病變，但蛋白組學結果卻顯示，肝臟、腎臟等器官也有組織纖維化的先兆。這提示對已恢復健康的危重癥新冠病人而言，需要對“多器官纖維化”這一可能出現的后遺癥進行預防和采取提前干預。

值得一提的是，在此次大流行中，男性感染及死亡率更高、新冠病毒損傷男性生殖功能等研究觀點此前也頗受關注。郭天南等人此次也找到了在新冠患者的睪丸組織中發生明顯改變的10個蛋白，它們的功能與膽固醇合成抑制、精子活性降低和Leydig細胞特異標記物減少緊密相關。其中Leydig細胞與男性雄性激素合成及分泌緊密相關，提示男性新冠患者的生育能力可能受到影響。

研究團隊同時提醒研究局限性，這些研究是基于新冠死亡患者的組織樣本，然而在輕癥及重癥患者中是否會出現同樣變化，以及這樣的變化是否可逆，還需要進一步研究。