新型抗體療法如何有效治療HIV、癌癥等多種人類疾病？

　　近年來，科學家們通過研究開發了多種抗體療法來治療HIV、癌癥以及耐藥性致病菌等多種疾病，本文中，小編對相關研究成果進行了整理，分享給大家！

　　【1】Nature：重磅！阻斷氧化磷脂的抗體有望阻止炎癥和動脈粥樣硬化

　　doi：10.1038/s41586-018-0198-8

　　在一項新的研究中，來自美國加州大學圣地亞哥分校的研究人員發現他們能夠利用一種結合到氧化磷脂（oxidized phospholipid， OxPL，即發生氧化的磷脂）上的天然抗體阻斷小鼠中的炎癥。磷脂是一種位于細胞表面上的分子，炎癥會讓它們發生氧化。即便小鼠攝入高脂肪食物，這種抗體也會讓它們免受動脈斑塊形成、動脈硬化和肝臟疾病，從而延長它們的壽命。他們首次在一種生命系統中證實OxPL觸發炎癥和導致動脈斑塊形成。這些結果也提示著一種阻止或逆轉多種炎性疾病的新方法。相關研究結果發表在2018年6月14日的Nature期刊上。

　　論文通信作者、美國加州大學圣地亞哥分校醫學院醫學教授Joseph Witztum博士說，“不論你的哪個部位發生炎癥，你都會產生OxPL。這并不意味著OxPL是罪魁禍首，但它確實發揮著重要作用。”

　　一些磷脂---構成細胞膜的分子---易于被活性氧物質修飾，從而形成OxPL。這種事件在動脈粥樣硬化等炎性疾病中尤為常見，其中在動脈粥樣硬化中，阻塞動脈的斑塊會形成。在這項研究之前，科學家們并不能夠以一種允許他們研究磷脂氧化在炎癥和動脈粥樣硬化中作用的方式控制這種氧化。

　　【2】Immunity：新的抗體分析方法可加快合理的HIV疫苗開發

　　doi：10.1016/j.immuni.2018.07.009

　　在一項新的研究中，來自美國斯克里普斯研究所的研究人員提出了一種更快的方法來分析實驗性疫苗抵抗HIV和其他病原體的結果。他們的新方法讓科學家們快速地評估對一種病原體或疫苗作出反應時個體產生的全部抗體譜，并確定這些抗體是否可能有效地抵抗這種病原體。相關研究結果于2018年8月7日在線發表在Immunity期刊上。

　　Hangartner說，“我們如今能夠幾乎實時地觀察抗體反應產生。”Ward補充道，“這能夠適用于任何病原體。”

　　當一種病原體發起攻擊時，你的免疫系統會聚集一大群抗體進行反擊。這些抗體中的一些會失敗，但是有一些抗體可能會接近于擊敗病原體的防御。隨著時間的推移，這些最好的抗體經進化后靶向病原體的脆弱位點。如果一切順利的話，那么抗體將靶向這些表位，中和這種入侵者并提供終身免疫力。

　　疫苗通過誘導身體產生抵抗未來入侵者的中和抗體而起作用。對疫苗進行測試往往是一個漫長的過程：在初次免疫接種之后，在數周或數月內進行一系列加強接種。分析試驗數據所花費的時間意味著科學家們往往直到實驗結束時才會看到疫苗是否有效，這使得在面對新出現的疾病時特別難以調整治療策略。

　　【3】PNAS：新型雙特異性抗體分子或能吸引殺傷性T細胞直接狙殺癌細胞

　　doi：10.1073/pnas.1719905115

　　我們的免疫系統通常能夠保護機體免于癌癥，但有時候癌細胞卻會想方設法來逃避機體的免疫防御機制；近日，一項刊登在國際雜志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究報告中，來自斯克利普斯研究所的科學家們通過研究開發出了一種新型的工程化抗癌抗體，其能夠通過吸引殺傷性T細胞直接進入覆蓋有特色蛋白的癌細胞上，來增強機體自然抗癌策略的作用效果。

　　這種稱之為T細胞參與的雙特異性抗體（T-cell engaging bi-specific antibodies）不僅能攻擊惡性細胞，而且并不會損傷健康細胞，這得益于其選擇性靶向系統，該系統能鎖定多種類型癌細胞表面的特殊蛋白ROR1，此外，這種雙特異性抗體還能與T細胞雙劍合璧發揮完美的抗癌功效。

　　研究者Rader說道，一旦T細胞被招募并激活，其就會釋放毒性分子滲透到靶向細胞中并殺滅細胞，天然的抗體無法做到這一點，因此我們必須對其進行改造使其具有雙特異性。研究者Rader擅長使用雙特異性抗體來治療一些療法選擇有限的乳腺癌，比如HER2-陰性乳腺癌；他認為，如果你在乳腺癌細胞上觀察ROR1的表達時，你可以會發現HER2陰性的乳腺癌患者的癌細胞通常會表現出ROR1陽性，這些乳腺癌患者通常就會獲益。

　　【4】Nat Commun：新型腫瘤靶向抗體偶聯藥物有效治療結腸癌和卵巢癌

　　doi：10.1038/s41467-018-03880-y

　　基于內梅亨大學醫學中心的Tagworks Pharmaceuticals已經開發出了一種在極端情況下靶向腫瘤輸送化療藥物的新技術。通過控制化療藥物從其結合在腫瘤的載體上的“點擊釋放”，研究人員可以在正確的位置激活釋放藥物進行治療。該公司將他們關于這項在小鼠身上完成的最新研究成果發表在了《Nature Communications》上。

　　抗體偶聯藥物（Antibody drug conjugates，ADCs）是一種相對較新的抗癌藥物。它由一個抗體鍵合一個腫瘤殺傷性化療藥物組成，抗體可以靶向識別并結合在細胞受體上。而ADC上的抗體主要用于結合腫瘤細胞特異性的胞外受體。藥物在受體將整個結構輸送到細胞內之后才釋放，隨后化療藥物就會在胞內發揮療效。

　　ADCs現在被用于治療淋巴瘤和轉移性乳腺癌。“這些ADCs效果非常好。” Tagworks Pharmaceuticals的Marc Robillard說道。“但是對于許多其它的腫瘤，包括結直腸癌和卵巢癌，這些方法并不適用。問題在于沒有很多腫瘤特異性的受體可以自動將藥物捕獲進入細胞，而如果ADCs留在了細胞外面，那么藥物不會釋放。”

　　【5】Nat Immunol：破解抗生素耐藥難題！新型通用型抗體或能有效抵御多種病原體感染

　　doi：10.1038/s41590-018-0106-2

　　近日，一項刊登在國際雜志Nature Immunology上的研究報告中，來自德國癌癥研究中心（DKFZ）通過研究開發出了能讓多種病原體“繳械投降”的通用型抗體，細菌和其它微生物能在其細胞表面展現出特殊的糖分子結構，這些糖分子結構在機體免疫防御機制的發揮上扮演著重要的角色，其能夠促進機體免疫系統識別不屬于宿主機體本身的外來入侵者，因此利用抗體就能特異性地吸附這些結構并且有效中和病原體。

　　基于細胞表面的糖分子結構，細菌就可以被分類為多種亞群，一般來講，一種抗體僅能消除一種病原體亞群，而且并不會保護機體免于其它微生物的入侵；然而，在對肺炎克雷伯菌的研究中，研究人員卻首次發現，機體的免疫系統能夠產生特殊的抗體來識別并且中和多種病原體。

　　有超過三分之一的人群機體中都定殖著稱之為克雷伯氏菌（屬）的桿狀細菌，這些細菌主要存在于鼻粘膜和腸道中，而在抵抗力較差的人群機體中，這種細菌就能過度復制并且引發危及生命的疾病，此外，肺炎克雷伯菌還是誘發院內獲得性感染的主要原因，如今其對抗生素的耐藥性也越來越強。

　　【6】JCI：重磅！香港大學科學家開發出新型通用型抗體藥物 有望加速HIV-1的預防和免疫治療

　　doi：10.1172/JCI96764

　　近日，一項刊登在國際雜志Journal of Clinical Investigation上的研究報告中，來自中國香港大學的科學家通過研究開發出了一種抵御HIV/AIDS的通用性抗體藥物，通過工程化開發出一種串聯雙特異性的廣譜中和性抗體，研究人員或許就有望利用這種新型抗體藥物來有效抵御所有基因分化的HIV-1毒株，同時還能促進人源化小鼠模型機體中潛在感染細胞中病毒的有效清除。

　　AIDS是一種非常難以治療的疾病，目前AIDS引發了大約4000萬人死亡，而且全球仍有3690萬人攜帶者HIV病毒，為了終結AIDS的流行，研究人員就希望能夠找到一種有效的疫苗或治療手段，然而目前科學家們面臨兩種科學挑戰，即HIV-1的多樣性以及抗病毒藥物的延遲效應；對于科學家們而言，很難開發出一種合適的免疫原來誘導廣譜中和性抗體（bnAbs）的產生，從而抵御遺傳多樣性的HIV-1亞型，而利用bnAbs作為被動免疫手段或許能夠成為HIV-1預防和免疫治療的有效途徑。

　　【7】mBio：有了這種新型抗體！超級耐藥菌克雷伯氏肺炎菌或許無處可逃了

　　doi：10.1128/mBio.00297-18

　　研究人員正在開發一種具有潛力的替代療法用于治療對碳青霉烯抗生素產生抵抗性的克雷伯氏肺炎菌導致的感染。這種方法使用抗體靶向克雷伯氏肺炎菌的保護性莢殼多糖，使得一種叫作中性粒細胞的免疫細胞能夠攻擊并殺死細菌。這項早期的體外研究由NIAIDRocky Mountain實驗室、羅格斯大學新澤西醫學院的科學家共同完成。

　　克雷伯氏肺炎菌感染造成的病例占美國感染相關的住院病人的10%。一種耐受碳青霉烯抗生素的克雷伯氏肺炎菌株（多位點序列分型258，ST258）是最耐受抗生素的細菌之一，被美國疾病防控中心貼上了緊急威脅的標簽。ST258很讓人擔心，因為它耐受目前的大多數抗生素。它也是血液感染病人的重要死因之一。

　　【8】NEJM：單克隆抗體或將變革感染疾病防治

　　doi：10.1056/NEJMp1802256

　　單克隆抗體（mAbs）是一種經特殊設計、可以靶向單一靶標的新型抗體，已經在對抗癌癥和自身免疫疾病中展現出潛力。而根據NIH下屬的美國國立過敏和感染疾病研究所（NIAID）的最新文章，單克隆抗體也許在未來對抗日益嚴峻的感染性疾病中發揮重要作用。這篇文章于近日發表在雜志《The New England Journal of Medicine》上，指出了mAbs在治療感染疾病中的潛在應用以及作為預防手段降低個人的感染風險、延緩疾病爆發。

　　這篇文章由NIAID主任Anthony S. Fauci博士及其同事Hilary D. Marston博士和Catharine I. Paules博士一起完成，他們強調了相關領域的研究進展將促進快速、有策略地開發mAbs以預防和治療日益嚴重的感染性疾病，最終可能改變流行病學進程。

　　盡管mAbs的概念在1970s就已經被提出，但是直到最近科學家們開發出了改良后更直接的發現、選擇、優化和制備抗體的方法、并展現出一定治療潛力之后，mAbs的臨床價值才得到了大家的廣泛認可。例如，現在可以直接通過以前感染過相關疾病或者注射過疫苗的人體找到對抗特定病原體的mAbs。此外，對mAbs的修飾可以延長mAbs的有效期，并進一步改善其安全性。

　　【9】PLoS Pathg：研究揭示人體內抗體中和廣泛傳播的病毒的機理

　　doi：10.1371/journal.ppat.1006837

　　科學家們已經找到并表征了人免疫系統產生的靶向呼吸道合胞體病毒（RSV）含有的一種重要蛋白的四種抗體的活性，相關研究于近日發表在《PLOS Pathogens》上。

　　RSV感染了全世界大多數兩歲以下的孩子。它會引起溫和的受寒癥狀，但是也可能引起肺炎這樣的嚴重疾病。盡管這種病毒及其近親人偏肺病毒（hMPV）具有全球性的影響，但目前為止還沒有被批準的疫苗可以對抗這些病毒。

　　為了幫助相關疫苗開發，來自范德堡大學醫學中心James Crowe實驗室的Jarrod Mousa及其同事一起研究了人免疫系統應對RSV感染產生的抗體。疫苗通過促使機體產生強烈的抗體反應對抗入侵的病菌，因此研究抗RSV抗體價值連城。

　　【10】NEJM：廣泛中和抗體組合使用有望治療HIV感染

　　doi：10.1056/NEJMcibr1712494

　　HIV發生突變的能力一直是疫苗開發面臨的一項重大挑戰。當人體產生靶向HIV外膜蛋白的抗體時，這種蛋白會發生改變，這就阻止這些循環抗體中和它的能力。然而，近期的測試了三種廣泛中和抗體（broadly neutralizing antibodies，bnAb）多價組合的研究在HIV預防的動物模型中取得了有希望的結果。如今，來自美國北卡羅來納大學教堂山分校的兩名研究人員在New England Journal of Medicine期刊上發表的一篇標題為“Countering HIV — Three’s the Charm？”的論文中描述了bnAb在HIV預防、治療和治愈策略方面的潛力。

　　研究者David Margolis博士說，“bnAb被認為類似于指示牌---它們指出在未來通過誘導能夠阻止HIV感染的bnAb產生的HIV疫苗策略可能遵循的路徑。”

　　沒有單個bnAb能夠抵御HIV感染者中存在的所有HIV變體。然而，多種bnAb的組合使用提供了增加的效果。開發三特異性多價抗體（trispecific multivalent antibodies）意味著將每種抗體的最佳特性結合到能夠識別和中和單個bnAb不能識別的多種病毒的單個分子中。