新方法促進CART細胞在實體瘤中存活和增殖

　　腫瘤會為抵抗癌癥的免疫細胞（比如T細胞）創造一個不利的環境。在一項新的研究中，來自美國北卡羅來納大學教堂山分校和中國西安交通大學的研究人員對免疫細胞進行基因改造而改善它們的存活和增殖，即便在不友善的腫瘤中也是如此。相關研究結果于2020年2月3日在線發表在Nature Biotechnology期刊上，論文標題為“Interleukin-23 engineering improves CAR T cell function in solid tumors”。

　　圖片來自Nature Biotechnology, 2020, doi:10.1038/s41587-019-0398-2。

　　論文共同通訊作者、北卡羅來納大學教堂山分校萊恩伯格綜合癌癥中心的Gianpietro Dotti博士及其研究團隊開發出一種方法來提供刺激信號，使得尋找癌癥的免疫細胞---嵌合抗原受體（CAR）T細胞（CAR-T）,它們經過基因改造而能夠尋找和殺死特定的癌癥---超負荷運轉，簡言之，利用一種刺激信號激活CAR-T細胞。他們的臨床前發現提供了一種新的方法來讓這些經過基因改造的T細胞增殖，同時避免激活可能引起脫靶副作用的其他免疫細胞。

　　論文共同通訊作者、北卡羅來納大學教堂山分校萊恩伯格綜合癌癥中心博士后助理研究員Yang Xu博士說，“我們的研究是想看看我們是否可以找到一種替代策略，這樣我們就可以為T細胞提供增殖信號，同時還可告訴它們在何時何地增殖，從而在整體上對這些T細胞的活性造成更少的影響。”

　　研究針對實體瘤的CAR-T細胞免疫療法

　　作為一種細胞免疫療法，CAR-T細胞免疫療法涉及從患者體內提取T細胞，在實驗室中對它們進行基因改造，使得它們能夠尋找在表面上呈現出特定分子靶標的腫瘤細胞，然后將它們重新輸注回相同的患者體內以抵抗癌癥。

　　通過臨床免疫治療計劃，這些研究人員設計出針對霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤、成神經細胞瘤和白血病的新型試驗性CAR-T細胞療法，這些CAR-T細胞療法正在臨床試驗中進行測試。

　　Xu說，科學家們正在努力尋找使得CAR-T細胞在實體瘤中有效的方法，畢竟實體瘤對這些經過基因改造的T細胞并不友善。在實體瘤內部，T細胞無法充分利用血液中的營養物來幫助它們生長和增殖。Xu說，“我們可能改善這種情形的一種方法是向這些T細胞提供次級信號，以使得它們即使在非常不利的環境中也能維持它們的增殖。”

　　研究發現

　　首先，這些研究人員發現了有關刺激分子IL-23功能的重要見解。他們確定這種刺激分子的受體僅在抵抗癌癥的T細胞被激活時才會出現。基于這一發現，他們想知道他們是否可以對T細胞進行基因改造使得它們自我產生這種增殖信號，而且僅在抵抗腫瘤的T細胞中自我產生。

　　Xu說，“我們認為：也許我們可以用這種方式選擇性地向遇到腫瘤的T細胞提供增殖信號，而不激活腫瘤內的旁觀者細胞。我們發現，當我們向T細胞中加入IL-23時，當這些T細胞被激活時，這種刺激因子改善了它們的增殖，這種方法對未被激活的T細胞沒有任何影響。”

　　這些研究人員隨后報道了一種對這些T細胞進行基因改造以產生IL-23的方法。更具體地說，他們對這些T細胞進行了基因改造，使得當它們識別出腫瘤并被刺激而殺死腫瘤時，它們也會被刺激而產生IL-23，從而幫助它們增殖。

　　Xu說，“如果你考慮自己的免疫系統，它會以非常嚴格的方式受到調節。你想要識別感染或腫瘤的T細胞增殖以增加它們在腫瘤內部的數量。你不想要對感染沒有特異性的其他細胞被激活。不然的話，你可能會全身免疫激活，最終導致皮膚過敏等副作用。我們預計IL-23僅由被激活的T細胞（即遇到腫瘤細胞的CAR-T細胞）產生并作用于它們。”

　　這些研究人員在神經母細胞瘤和胰腺癌的小鼠模型中證實了他們的這種增加CAR-T細胞增殖的方法。他們正計劃繼續開展他們的研究工作，以發現以其他方式改進這些經過基因改造的T細胞的功能，比如增強它們的代謝活性，使得它們能夠在營養不足的腫瘤中更好地發揮功能。

　　他們還相信這一新發現可能改善目前正在臨床試驗中進行測試的試驗性CAR-T細胞療法。 Dotti說，其他的試驗性CAR-T細胞設計，比如北卡羅來納大學針對小兒神經母細胞瘤的CAR-T細胞設計，采用了一種不同的策略來增強腫瘤內的CAR-T細胞，這種策略利用一種稱為IL-15的刺激信號。

　　Dotti說，“我們目前正在評估一種針對小兒成神經細胞瘤患者的試驗性CAR-T細胞免疫療法，所使用的CAR-T細胞組成性地產生一種不同的細胞因子，即IL-15。在臨床前模型中，IL-23設計似乎甚至優于IL-15策略。我們希望在不久的將來在臨床中針對諸如胰腺癌之類的實體瘤臨床開發這種療法。”