Science子刊：新型CART細胞療法有望克服血癌復發

　　在一項新的研究中，來自中國四川大學華西醫院、鄭州大學第一附屬醫院、大連醫科大學附屬第二醫院、美國希望之城、南加州大學和威爾康乃爾醫學院的研究人員報道首個靶向癌細胞上表達的B細胞活化因子受體（B cell activating factor receptor, BAFF-R）的CAR-T細胞根除了動物模型中對CD19靶向療法產生抵抗性的人白血病細胞和淋巴瘤細胞。這種新療法將于明年在臨床試驗中用于治療對在接受CD19免疫療法治療后出現癌癥復發的患者，并有可能用作一線的CAR-T細胞免疫療法。相關研究結果發表在2019年9月25日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“CAR T cells targeting BAFF-R can overcome CD19 antigen loss in B cell malignancies”。

　　據估計有20％至30％的在接受CD19 CAR-T細胞治療后獲得病情緩解的白血病患者和淋巴瘤患者將在幾年后出現癌癥復發。這些靶向癌性B細胞表面上表達的CD19蛋白的CAR-T細胞的功效開始減弱，因此癌癥就復發了。論文通訊作者為希望之城綜合癌癥中心副主任Larry Kwak博士。論文第一作者為希望之城血液學與造血細胞移植系教授Hong Qin博士。

　　迄今為止，美國食品藥品管理局（FDA）批準了兩款CD19 CAR-T細胞療法：Yescarta（通用名axicabtagene ciloleucel）和Kymriah（通用名tisagenlecleucel）。然而，那些接受Yescarta或Kymriah以及另一種CD19靶向免疫治療藥物---博納吐單抗（blinatumomab，商品名Blincyto）---治療后出現癌癥復發的患者有了新的希望。

　　Kwak博士說，“目前CAR-T細胞治療的一個主要障礙是在高達三分之一的這些患者中，腫瘤實際上較為聰明，這是因為它們不再表達可被初始的免疫療法識別的靶標，結果就是癌癥復發了。為了解決這個問題，這項研究發現了一種新的潛在更有效的用于抗擊B細胞白血病和淋巴瘤的CAR-T細胞療法的靶標。我們計劃明年使用BAFF-R CAR-T細胞療法開展臨床試驗。”

　　Kwak博士補充道，“這種新療法可能會改變美國乃至全球的白血病和淋巴瘤治療的面貌。”

　　CAR-T細胞療法涉及從患者血液中獲取T細胞。然后，在實驗室對這些T細胞進行基因改造，使得它們能夠識別和攻擊與癌癥相關的特定蛋白，比如BAFF-R，然后將它們重新引入患者的血液中，在那里它們開始破壞腫瘤細胞。

　　在這項新的研究中，攜帶CD19治療抗性的人類腫瘤（包括伯基特淋巴瘤、套細胞淋巴瘤和其他的非霍奇金淋巴瘤亞型，以及急性淋巴細胞白血病）的動物模型接受了BAFF-R CAR-T細胞治療。在接受這些CAR-T細胞治療后，他們觀察到明顯的腫瘤消退和延長的生存期。在攜帶人類伯基特淋巴瘤的動物模型中，它們在接受單次BAFF-R CAR-T治療后即可治愈（腫瘤完全消退，長期生存率100％）。

　　在這項研究的另一部分中，動物模型具有CD19陽性人類腫瘤和CD19陰性人類腫瘤的混合群體。然后，它們接受CD19 CAR-T細胞療法或BAFF-R CAR-T細胞療法；BAFF-R CAR-T細胞能夠根除這兩種腫瘤群體，而在接受CD19 CAR-T細胞治療的動物模型中，這種治療失敗了。

　　這些研究人員還研究了來自在接受CD19靶向免疫治療藥物博納吐單抗治療后出現癌癥復發的患者的腫瘤樣本。這項研究證實BAFF-R CAR-T細胞始終如一地有效地抵抗這些腫瘤，然而，相比于治療前的樣本，CD19 CAR-T細胞對每個患者復發性腫瘤的反應大大減少。

　　Qin說，“我們對兩種新療法進行了正面對比，我們的數據顯示我們的BAFF-R CAR-T細胞療法實際上比FDA批準的CD19 CAR-T細胞療法具有更好的療效。如果這些結果一直保持下去，我們將繼續采用BAFF-R CAR-T細胞療法作為淋巴瘤和白血病患者的一線CAR-T細胞療法。”

　　希望之城計劃明年開始使用BAFF-R CAR-T細胞療法對接受CD19 CAR-T細胞療法或博納吐單抗治療出現癌癥復發的B細胞白血病患者和淋巴瘤患者進行臨床試驗。

　　當這項使用BAFF-R CAR-T細胞的臨床試驗開始時，希望之城將使用它自身的細胞治療生產中心生產這些CAR-T細胞。這個過程包括一個關鍵步驟：收集患者的T細胞，并用希望之城自己生產的病毒對這些T細胞進行基因改造。

　　希望之城將BAFF-R CAR-T細胞許可給Pepromene生物有限公司（Pepromene Bio Inc.）。