新方法有望讓阿爾茨海默癥患者重拾記憶！

　　 數據顯示，目前我國AD患者的人數已經超過1000萬，而且患病人數將會持續上升。同時，預計到2030年，我國AD的經濟負擔將超過32000多億元，2050年將超12萬多億元。但時至今日，依舊沒有一套切實可行可治愈AD療法，其對大腦的傷害始終積重難返。近日，紐約州立大學的華裔科學家Zhen Yan博士帶領的研究團隊指出表觀遺傳學修飾或是AD患者記憶障礙的真正原因，只要阻斷相應通路就有望逆轉AD患者的記憶衰退現象！簡而言之，DNA序列以外的影響亦可引起基因表達變化，而這些變化或是AD治療的關鍵！

AD記憶障礙的關鍵——谷氨酸受體喪失

　　AD是一種起病隱匿、進行性發展的神經系統退行性疾病，臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現為特征。而記憶與認知障礙是AD的突出癥狀，尤其在疾病后期，患者多無法保留最近的記憶信息，同時伴隨嚴重的認知衰退。研究人員指出，其中的關鍵原因就是谷氨酸受體喪失。

　　谷氨酸是中樞興奮性神經遞質，存在于中樞神經系統的所有神經元，大腦皮質含量最高，其激活谷氨酸受體后能刺激神經生長、突觸發生和成熟。谷氨酸通過谷氨酸受體介導中樞神經系統絕大多數突觸的快速興奮性突觸傳遞，參與腦內諸多的功能活動。

　　海馬和大腦皮質的N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體特別多，激動時可促進學習和記憶。研究人員發現AD患者的額葉皮質中許多谷氨酸受體亞基被損毀，導致興奮信號傳遞受損，造成記憶功能喪失。

　　也就是說，要想挽回AD患者失去的記憶，就必須防止谷氨酸受體的丟失，為此，必須弄清楚的一個問題是：谷氨酸受體為什么被破壞？

　　谷氨酸受體被毀——抑制性組蛋白修飾的惡果

　　我們普遍認為AD是多種因素（包括遺傳和社會心理因素）的作用結果，而環境因素正是通過表觀遺傳修飾引起基因表達變化。研究人員對AD患者的死后腦組織進行切片，驚奇地發現其腦部H3K9me2（組蛋白第三亞基四號賴氨酸的三甲基化）明顯增加，而AD小鼠的H3K9me2含量比正常小鼠增加了50%左右！

AD患者和AD小鼠H3K9me2顯著增加

　　H3K9me2是與基因的激活與抑制相關的標記基因，由H3K9的甲基轉移酶EHMT1/2將H3K9二甲基化后形成，有研究證實這是一種可以使人產生認知障礙的抑制性組蛋白修飾。但其導致認知障礙的機制一直眾說紛紜。AD患者腦內谷氨酸受體稀少和H3K9me2劇增是否有聯系呢？

AD小鼠谷氨酸受體轉錄和表達缺失，證實由H3K9me2導致

　　研究人員發現，H3K9me2正是通過改變染色質結構，削弱了谷氨酸受體的轉錄途徑，抑制基因表達，進而減少了谷氨酸受體，最終導致了突觸功能缺陷和記憶喪失。換言之，H3K9me2就是谷氨酸受體缺失的真兇，要遏制AD患者的記憶障礙，最重要的就是減少H3K9me2的發生。

　　遏制H3K9me2的良方——EHMT1/2抑制劑

　　只有在EHMT1/2的作用下H3K9才能二甲基化形成H3K9me2，EHMT1/2是整個抑制性組蛋白修飾的關鍵酶，因此，想要抑制H3K9me2，EHMT1/2抑制劑就是最好的選擇。研究人員將特異性EHMT1/2抑制劑注入AD小鼠體內，發現小鼠的H3K9me2含量顯著減少，同時小鼠海馬體內的興奮性得到改善，這就意味著EHMT1/2抑制劑確實能緩解AD癥狀！

使用EHMT1/2抑制劑后AD小鼠癥狀明顯改善

　　研究人員進一步驗證了EHMT1/2抑制劑對AD患者的普遍作用。他們利用EHMT1/2抑制劑對AD小鼠的全基因組的突變進行標準化治療。結果表明，77.7%AD小鼠中的H3K9me2明顯減少，多數H3K9me2已被逆轉。

　　雖然這項研究為AD相關的研究提供了新的方向，但若要真正走進臨床仍需更多時間和實驗結果來證明。同時這對AD患者來說是天降喜訊，為他們帶來了一絲康復的希望。相信假以時日，AD患者能不再“老來多忘事”。