新研究發現激活PD1H有望治療狼瘡

　　免疫系統具有一系列調節因子，旨在防止它攻擊宿主自身的組織，然而，當免疫系統中錯綜復雜的制衡受到破壞時，自身免疫性疾病就會產生。系統性紅斑狼瘡（SLE）和皮膚盤狀紅斑狼瘡（DLE）是自身免疫性疾病，它們的特征是對自身蛋白產生不適當的免疫反應，但是決定疾病發病機理和進展的關鍵因素在很大程度上仍是未知的。

　　在過去的十年中，科學家們已發現阻斷免疫系統的關鍵調節因子有助于激活身體對多種形式癌癥的天然防御能力，從而開啟了癌癥免疫療法的新時代。比如，免疫檢查點阻斷藥物（也稱為免疫檢查點抑制劑）通過阻斷T細胞表面上的免疫檢查點PD-1或CTLA-4來對癌癥發起免疫攻擊，可有效地治療很多癌癥。

　　如今，在一項新的研究中，來自美國耶魯大學的研究人員從本質上推翻了這一觀點，他們通過基因敲除培育出缺乏免疫抑制性受體PD-1H（也稱為VISTA或B7-H5）的BALB/c小鼠，并且發現這些PD-1H敲除小鼠會產生類似于人類兩種狼瘡形式---系統性狼瘡和皮膚狼瘡---的全身性自身免疫性疾病和皮膚自身免疫性疾病，并且更易受降植烷（pristane）誘導的自身免疫的影響。在系統性狼瘡中，免疫系統攻擊多種器官，而皮膚型狼瘡的典型特征為明顯的皮膚畸形。相關研究結果近期發表在Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“PD-1H (VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus”。

　　狼瘡患者的皮膚樣本顯示出免疫系統基因活性增強，圖片來自Chen Lab。

　　這些發現表明PD-1H功能受損會引起對皮膚和器官的破壞性免疫系統攻擊，這正是自身免疫性疾病狼瘡的典型特征。

　　此外，這些PD-1H敲除小鼠的皮膚狼瘡病灶聚集著漿細胞樣樹突細胞（pDC），這與人皮膚盤狀紅斑狼瘡中的情形相類似。

　　論文通訊作者、耶魯大學免疫生物學教授、皮膚病學教授和醫學教授陳列平（Lieping Chen）博士說，“PD-1H分子明顯地參與抑制狼瘡，但是它似乎具有選擇性，這是因為它在其他幾種自身免疫性疾病中沒有相同的作用。”

　　PD-1H在分子上是更常見的PD-1分子的同源物，而且PD-1也有助于抑制免疫系統反應。陳列平教授是鑒定和開發PD-1抑制劑的先驅，這些抑制劑可激活T細胞來攻擊多種類型的癌癥。幾家實驗室還試圖將PD-1H用作癌癥治療方法，但迄今為止并未取得成功。

　　陳列平教授說，這些發現表明在狼瘡患者中，PD-1H的功能至關重要。當它的功能受損時，這些患者很容易受到免疫系統對皮膚和多種器官的攻擊。

　　通過使用質譜流式細胞技術（mass cytometry），陳列平教授及其團隊鑒定出促炎性中性粒細胞是缺乏PD-1H的小鼠體內皮膚狼瘡病灶中至關重要的早期免疫浸潤細胞。他們還發現，PD-1H在人類系統性紅斑狼瘡、皮膚盤狀紅斑狼瘡病灶和MRL/lpr狼瘡小鼠模型的皮膚狼瘡病灶中的免疫細胞表面上高度表達。向MRL/lpr狼瘡小鼠給予激活PD-1H的單抗可減少皮膚癥狀和包括自身抗體、炎性細胞因子和趨化因子在內的某些自身免疫性標志物，并且降低免疫細胞增殖。

　　此外，T細胞和骨髓細胞（包括中性粒細胞和pDC）表面上的PD-1H均可以傳遞抑制信號，從到導致T細胞和骨髓細胞的活化和功能下降，因此這就表明PD-1H是T細胞和骨髓細胞表面上的抑制性受體。

　　根據這些發現，他們認為PD-1H是狼瘡的發病機理和進展的關鍵因子，而PD-1H激活可能恢復狼瘡患者體內的免疫平衡，因而潛在有效地治療系統性狼瘡和皮膚性狼瘡。

　　這些研究人員說，這些研究結果有助于解釋狼瘡的起源，并提出科學家們可能能夠恢復這種功能損傷的調節因子的功能的新方法，并為治療狼瘡提供急需的新療法。

　　陳列平教授說，當前針對狼瘡患者的治療選擇非常有限，但是這些新發現提示著一種稱為蛋白融合的方法可能會模擬PD-1H，并有助于控制免疫系統和抵抗這種疾病。（生物谷 Bioon.com）

　　編者評論：之所以這項新的研究認為打破常規是因為在癌癥免疫治療中，都是讓受到抑制的T細胞重新激活，發揮攻擊癌細胞的功能，而這項新的研究剛好反其道行之，通過抑制免疫反應來治療自身免疫性疾病。其實很好理解，在癌癥中，癌細胞作用于T細胞表面上的免疫抑制性受體PD-1或CTLA-4，使得體內的免疫反應受到抑制，因此為了治療癌癥，就需要抑制PD-1或CTLA-4，從而激活T細胞的免疫反應。在自身免疫性疾病中，免疫反應過度活躍，因此就需要激活免疫抑制性受體PD-1H，壓制過度活躍的免疫反應，使之恢復免疫平衡。簡言之，癌癥中，免疫反應不足，需要補充之，而在自身免疫性疾病中，免疫反應過度活躍，需要壓制之。