新見解！阿爾茨海默病發生時大腦如何變化

　　絕大多數人都聽說過阿爾茨海默病，這是一種最常見的老年癡呆癥。這種疾病至今無法治愈，而且治療手段很少，效果甚微。盡管醫生和研究人員們已經盡力，但是他們仍然不清楚導致這種疾病的大腦變化的順序。

　　我們的新研究對常規阿爾茨海默病形成的觀點形成了挑戰，從一個新的臨床角度提出了減輕這種疾病的方法。

　　如此常見，卻仍無法治愈

　　阿爾茨海默病是最常見的癡呆癥，其特征是逐漸喪失認知能力，即學習、遠近記憶和計劃的能力。全世界有超過3500萬人被診斷患有阿爾茨海默病，由于人口老齡化，這個數字還在持續增加。

　　不幸的是，我們沒有辦法治愈這種疾病，目前的治療方法效果有效，只能很低程度地減輕癥狀。因此，理解阿爾茨海默病如何形成及其隱藏的過程，對于有效治療這種疾病非常重要。

　　蛋白質改變引起腦細胞死亡

　　在阿爾茨海默病患者死亡之后，研究人員在他們的大腦中發現兩種異常結構：即老年斑和神經元纖維纏結。老年斑主要組成物質是β-淀粉樣蛋白（Aβ），而神經元纖維纏結主要成分是過度磷酸化的Tau蛋白。

　　Tau是一種正常情況下存在于腦細胞（神經元）中的蛋白質。然而，阿爾茨海默病患者大腦纏結中的tau蛋白與正常大腦中的并不相同。

　　大腦纏結中的tau蛋白有一種獨特的結構，被稱為磷酸化，因為它攜帶額外的磷酸鹽分子附著在蛋白質骨架上。這改變了蛋白質在神經元中的行為方式。

　　現行的觀點是，磷酸基形成了磷酸化的tau蛋白質，從而促進了這種疾病的形成。

　　我們最新的研究挑戰了這一觀點。（該研究已于近日發表在《Science》上）

　　光學顯微鏡下銀染色的大腦組織。一個斑塊（中上方）和一個金字塔形的帶有纏結的神經元（左下）。這兩種病變在阿爾茨海默病中非常典型。

　　阿爾茨海默病的意外保護

　　我們最近發現了一個新的令人驚訝的線索，關于tau和磷酸鹽在阿爾茨海默病中的角色。

　　第一條證據來自于基因。我們意外地發現一種基因能夠保護小鼠不患阿爾茨海默病。我們還發現，由這種基因形成的蛋白含量隨著阿爾茨海默病的發生會逐漸減少。

　　結合使用培養的小鼠神經元的實驗，我們仔細研究了這種基因如何工作。我們發現，這個基因影響磷酸基附著于tau蛋白質的方式。通過建立一種特殊的tau磷酸化模型，這個基因發揮它的保護作用。

　　我們還發現，當給小鼠這種附著磷酸基的特殊模式時，它們會受到保護而不會患上阿爾茨海默病。

　　這項研究改變了我們對阿爾茨海默病中分子事件的想法。

　　我們發現了一種特殊的tau磷酸化模式可以阻止這種疾病模型小鼠的神經元死亡。換言之，大腦中能夠形成一種具有保護大腦不患阿爾茨海默病的作用的磷酸化tau。這挑戰了研究人員的常規認知，即tau磷酸化只會引起毒性效應，在阿爾茨海默病的發生中是“罪惡的”。

　　治療和預防的新靶點

　　這項發現對于阿爾茨海默病的預防和治療都有所啟示。

　　當我們增加保護性作用tau的含量，類似癡呆的記憶變化在易患阿爾茨海默病的小鼠身上會大大被阻止。接下來的問題是，這種特殊的tau蛋白質變化是否在這種疾病的晚期也會起到保護作用。

　　未來的探索也許能開發出新的治療方法，在阿爾茨海默病的晚期提高這種與形成保護性tau蛋白相關的基因的活性。這很重要，因為很多患者在被診斷患有癡呆癥的時候，已經出現了嚴重的記憶和神經衰退。

　　我們認為有兩種方法增加保護性的tau蛋白。其中一種使用媒介投遞基因，另一種是開發可以增加這種基因形成的藥物。我們的團隊計劃對兩種策略同時進行研究。

　　由于存在很多種可能的tau蛋白變化，對這些不同變種功能的分析是一個非常冗繁的任務。然而，這也可能揭示出其他與癡呆有關的見解，并帶領我們找到急需的新治療策略。