新HIV候選疫苗可在健康人和猴子中誘導出強效免疫反應

　　一項新的研究表明一種實驗性HIV-1候選疫苗具有良好的耐受性，并且可在健康的成年人和恒河猴中產生可比較的強效免疫反應。此外，這種候選疫苗能夠讓猴子免受猿猴-人類免疫缺損病毒（simian-human immunodeficiency virus, SHIV）---一種類似于HIV的感染猴子的病毒---感染。相關研究結果于2018年7月6日在線發表在The Lancet期刊上，論文標題為“Evaluation of a mosaic HIV-1 vaccine in a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1/2a clinical trial (APPROACH) and in rhesus monkeys (NHP 13-19)”。

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　　根據一項涉及將近400名健康成年人的1/2a期臨床試驗（被稱作APPROACH）的結果，一項2b期臨床試驗在非洲南部啟動，旨在確定這種HIV-1候選疫苗在2600名有感染上HIV風險的女性中的安全性和有效性。在持續35年的全球HIV/AIDS流行病中，這是5種僅有的已進展到人體臨床療效試驗的實驗性HIV-1疫苗概念之一。

　　之前的HIV-1候選疫苗通常僅限于世界上的特定地區。這項研究中測試的這種實驗性HIV-1候選疫苗屬于鑲嵌疫苗（mosaic vaccine），即獲取不同HIV病毒的片段，并將這些片段組合在一起從而引發對一系列HIV毒株產生免疫反應。

　　領導這項研究的美國哈佛醫學院醫學教授、貝斯以色列女執事醫療中心病毒學與疫苗研究中心主任Dan Barouch博士說，“這些結果代表著一個重要的里程碑。這項研究表明這種由Ad26啟動疫苗和gp140增強HIV候選疫苗組成的鑲嵌疫苗在人體和猴子中誘導出在強度、動力學、表型和持久性上可比較的強效免疫反應，而且也會在猴子中提供67%的抗病毒攻擊作用。”

　　他補充道，“這些結果應當謹慎地加以解讀。開發HIV疫苗面臨的挑戰是前所未有的，而且誘導HIV特異性免疫反應的能力并不一定表明一種HIV疫苗將會保護人體免受HIV感染。我們熱切期待這項2b期臨床療效試驗（被稱作HVTN705，也被稱作Imbokodo）的結果，這些結果將決定著這種候選疫苗是否保護人類免受HIV感染。”

　　全世界將近有3700萬人感染上HIV，而且據估計每年有180萬新的HIV感染病例。迫切需要一種安全有效的預防性疫苗來遏制HIV流行病。

　　在持續35年的全球HIV/AIDS流行病中，僅有四種HIV疫苗概念在人體中進行了測試，并且僅有一種HIV疫苗概念在人體臨床療效試驗中表現出提供保護的證據---一種金絲雀痘病毒載體啟動疫苗-gp120增強疫苗方案，它在泰國開展的RV144臨床試驗測試中將人體的HIV感染率降低31％，但是這種療效被認為太低而無法將它推廣到常規使用。

　　HIV疫苗開發的一個關鍵障礙是臨床試驗和臨床前研究之間缺乏直接的可比性。為了解決這個問題，Barouch及其同事們在平行的臨床研究和臨床前研究中評估了一種先進的基于腺病毒血清型26（adenovirus serotype 26, Ad26）的鑲嵌HIV-1候選疫苗來確定最佳的HIV疫苗方案，以便推進到人體臨床療效試驗。

　　從2015年2月到2015年10月，這種APPROACH臨床試驗從非洲東部、南非、泰國和美國的12個診所招募了393名健康的未感染上HIV的成年人（年齡為18～50歲）。這些志愿者被隨機分配接受7種疫苗組合中的任何一種或安慰劑接種，并在48周的時間中接受4次疫苗接種。

　　為了刺激或“啟動（prime）”初始免疫反應，每名志愿者在研究開始時和12周后接受肌內注射Ad26.Mos.HIV候選疫苗。這種含有'鑲嵌'HIV Env/Gag/Pol抗原的疫苗是利用許多HIV毒株構建出的，并且利用非復制性的普通感冒病毒（Ad26）加以遞送。

　　為了“增強（boost）”人體的免疫反應水平，這些志愿者在第24周和第48周進一步接受Ad26.Mos.HIV或一種不同的被稱作改良的安卡拉痘苗病毒（Modified Vaccinia Ankara, MVA）的組分疫苗與兩種不同劑量的含有鋁佐劑的HIV C亞型gp140包膜蛋白的不同組合或者Ad26.Mos.HIV或MVA組分疫苗的接種。

　　結果表明所有測試的疫苗方案都能夠在健康的志愿者中產生抗HIV免疫反應，具有良好的耐受性，而且在所有的志愿者組中報道的產生局部和全身反應的病例數量是相似的，其中大多數病例的嚴重性是輕度至中度的。5名志愿者報道了至少一種與疫苗相關的3級不良事件，如腹痛和腹瀉，姿勢性眩暈和背部疼痛。不過，沒有一名志愿者報道4級不良事件或死亡。

　　在一項平行的臨床前研究中，這些研究人員通過讓72只恒河猴接受一系列重復性的SHIV攻擊評估了這種相同的基于Ad26的鑲嵌疫苗方案的免疫原性和保護效力。

　　這種Ad26/ Ad26加gp140候選疫苗在人體中誘導出最大的免疫反應，而且也為猴子提供最好的保護，這導致三分之二的遭受六次SHIV攻擊的已接受疫苗接種的猴子完全免受SHIV感染。

　　這些研究人員指出了一些局限性，包括恒河猴中的疫苗保護與人類臨床療效的相關性仍然是不清楚的。他們還指出沒有明確的已知可預測讓人體免受HIV-1感染的免疫測定方法。

　　在一篇相關的發表在The Lancet期刊上的標題為“A new step towards an HIV/AIDS vaccine”的評論論文中，美國國家癌癥研究所的George Pavlakis博士和Barbara Felber博士寫道，“療效研究是確定對人體的保護能力、發現保護的相關因素和確定相同的或不同的免疫相關因素是否能夠應用于不同的疫苗方案所必需的。還有待確定的是當前的臨床療效試驗（NCT02968849；NCT03060629）之一是否能夠達到比RV144臨床試驗更好的療效。新的疫苗概念和載體正在開發中和能夠推進到臨床療效試驗，這是一個重要的過程，這是因為開發HIV疫苗仍然是迫在眉睫的。盡管在HIV治療和預防方面取得了前所未有的進展，但是HIV感染者的數量繼續在世界范圍內增加。將即便是適度有效的HIV疫苗與現存的HIV預防和治療策略一起實施有望極大地導致不斷變化的HIV/AIDS反應。因此，有必要在各個階段繼續致力于尋找多種疫苗開發策略。”