昆明動物所揭示KLF5轉錄因子在乳腺癌中的功能和機制

　　轉移是導致乳腺癌患者死亡的主要原因，因此防治轉移是乳腺癌研究的關鍵。而在乳腺癌中，基底型ER/PR/HER2三陰性乳腺癌惡性程度最高，具有較高的侵襲性，術后復發轉移風險高，疾病進展快，目前還沒有找到有效的藥物治療靶標，是乳腺癌治療的瓶頸和研究的熱點。中國科學院昆明動物研究所研究員陳策實領導的腫瘤生物學實驗室通過多年研究證實KLF5在三陰性乳腺癌中高表達，是三陰性乳腺癌一個潛在治療靶點。然而，KLF5作為一個轉錄因子同時調節大量下游靶基因，對于KLF5在乳腺癌如何發揮促癌作用迄今仍缺乏全面的了解。

　　陳策實研究團隊早期用芯片技術發現TNFα-inducible protein 2（TNFAIP2）受到KLF5的誘導，可能是KLF5一個潛在的靶基因。而TNFAIP2是一個進化上保守的單拷貝基因，其蛋白可被炎癥因子（TNFα、LPS或IL-1β）快速誘導表達，并具有促進血管生成和鼻咽癌轉移的作用，但它在乳腺癌中的功能和機制還沒有任何報道。

　　近期，腫瘤生物學實驗室博士研究生賈琳等人在陳策實的指導下研究發現TNFAIP2和KLF5的表達在乳腺癌中高度相關，并且它們都在三陰性乳腺癌中特異性的高表達。在多個乳腺癌細胞系中瞬時過表達或敲低KLF5都相應地提高或降低TNFAIP2 mRNA和蛋白的表達。進一步研究發現KLF5能夠直接結合TNFAIP2基因的啟動子并促進其轉錄和表達。在功能上，KLF5至少部分通過TNFAIP2，促進三陰性乳腺癌細胞生長、粘附和遷移。并且，TNFAIP2通過與兩個小GTP蛋白（Rac1 和 Cdc42）相互作用，調節乳腺癌細胞骨架和細胞形態，進而調控細胞的粘附、遷移和侵襲。此外，TCGA數據庫的大量乳腺癌臨床樣本統計結果也顯示TNFAIP2和KLF5的表達高度相關，并且TNFAIP2在ER/PR/HER2三陰性腫瘤中顯著高表達。這些研究結果表明作為KLF5的下游基因，TNFAIP2有可能為三陰性乳腺癌的防治提供潛在的診斷預后標志物和藥物靶標。

　　該項工作于7月20日在線發表在癌癥期刊Oncogene。該研究項目得到了中科院干細胞先導專項和國家自然科學基金等項目的資助。